胃癌是世界上致死率第二高的癌癥，并且其治療管理，特別是對于晚期患者的管理近年來進(jìn)展甚微。尤其是迄今為止還沒有一種靶向治療的用藥模型整合入治療方案備選選項。HER2過表達(dá)越來越被認(rèn)為是一種頻繁發(fā)生的分子異常現(xiàn)象，在乳腺癌中受基因擴(kuò)增的驅(qū)動。越來越多的證據(jù)證實HER2過表達(dá)在胃癌發(fā)生發(fā)展中起作用，它還與預(yù)后差和浸潤性強(qiáng)等特征緊密相關(guān)。此外，體外和體內(nèi)胃癌模型的臨床前數(shù)據(jù)顯示抗HER2治療有顯著性的抗腫瘤效應(yīng)（特別是直接靶向蛋白的單克隆抗體）。因此，一系列臨床試驗開始對不同情境下用不同的試驗設(shè)計對抗HER2治療胃癌的潛在有效性進(jìn)行了探索。這一評述綜述了HER2治療胃癌的相關(guān)理論背景，臨床前證據(jù)，回顧性臨床分析，以及中期臨床數(shù)據(jù)等。
胃癌是世界上最常見的腫瘤，同時也是致死率第二高的癌癥類型。巴雷特食管和發(fā)育不良均與食管腺癌的發(fā)生相關(guān)，幽門螺旋桿菌感染、萎縮性胃炎、腸上皮化生、以及發(fā)育不良等也與胃腺癌相關(guān)。手術(shù)切除是主要的治療方式，對于早期癌癥可以治愈。然而，盡管有新的治療策略出現(xiàn)，如圍手術(shù)期化療或輔助化療等，晚期可切除胃癌或胃食管連接部（GEJ）癌癥患者的生存率依然低。
在西方，大多數(shù)胃癌患者診斷時已不可手術(shù)。對于這些患者而言，全身性化療是主要的治療備選方案，它能夠不在影響生存質(zhì)量的同時延長生存時間。許多單藥和聯(lián)合治療方案對于轉(zhuǎn)移性胃癌的治療也是有效的。研究觀察到單藥治療的應(yīng)答率為10%——30%，而聯(lián)合治療為30%——60%。鉑類化合物，氟嘧啶、安曲非寧、以及近來的紫杉烷類和依立替康都是最有效的藥物。雖然隨機(jī)試驗驗證了大量化療方案，但仍然缺乏國家公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)療法，并且關(guān)于這些化療方案的選擇仍存在爭議。
晚期胃癌采用姑息治療生存率依然很低。新療法受到迫切期待。對癌癥相關(guān)分子機(jī)理的理解不斷加深，這促進(jìn)了更加合理的分子靶向治療的發(fā)展，這些分子機(jī)理涉及到細(xì)胞分化、增殖、和生存。HER2蛋白（p185， HER2/neu， ErbB-2）是一種185-kDa的跨膜酪氨酸激酶（TK）受體，同時也是表皮生長因子受體（EGFRs）家族中的一員。這一家族包含四個成員：HER1 （又稱EGFR）， HER2， HER3 （又名ErbB-3）， 和HER4 （又名ErbB-4）。這些受體共享相同的分子結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞外配體結(jié)合域，后者中跨膜區(qū)和具有TK活性的細(xì)胞內(nèi)域組成（HER3除外）。HER2與拓?fù)洚悩?gòu)酶基因臨近，與鳥類成紅細(xì)胞增多癥病毒的癌基因v-erbB相關(guān)，HER2以致癌基因的身分出現(xiàn)，呈現(xiàn)高水平的擴(kuò)增以及蛋白的過表達(dá)等特征。
近來的研究顯示HER2在一系列類型的人類癌癥發(fā)展中的作用，HER2過表達(dá)和/或擴(kuò)增發(fā)現(xiàn)于10%-34%侵襲性乳腺癌并與臨床結(jié)局相關(guān)，預(yù)示著預(yù)后差，對化療和內(nèi)分泌治療的應(yīng)答較差。HER2過表達(dá)或高擴(kuò)增也常見于結(jié)腸癌，膀胱癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，肺癌，以及子宮頸癌和頭頸癌、食管癌、胃癌中。曲妥珠單抗（赫塞汀）是一種可特異性靶向HER2蛋白的單克隆抗體，它可直接與這一受體的細(xì)胞外域直接結(jié)合。曲妥珠單抗可延長原發(fā)性中轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者的生存率。曲妥珠單抗對乳腺癌患者的有效性促使研究者開始探索它在HER2陽性的其他類型的癌癥患者，包括胃癌患者的抗腫瘤效應(yīng)。
最近在線發(fā)表于Annals of Oncology的一項研究，旨在對胃或胃食管交界處的腺癌患者的HER2基因擴(kuò)增進(jìn)行評估。曲妥珠單抗已被批準(zhǔn)用于人表皮生長因子受體2（HER2）陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者。然而，在這種疾病的自然病程中，我們對HER2基因的作用相對知之甚少。
針對參加INT-0116/SWOG9008 III期胃癌臨床試驗的患者，通過其可用的組織標(biāo)本進(jìn)行回顧性檢測，通過FISH檢測HER2基因擴(kuò)增以及免疫組化法（IHC）檢測HER2過度表達(dá)。原始試驗的目的是：評估術(shù)后放化療與單純手術(shù)相比的臨床獲益。通過對258名患者的評估，F(xiàn)ISH-HER2基因擴(kuò)增率為10.9%，另外148例患者進(jìn)行IHC檢測，HER2過表達(dá)率是12.2%，F(xiàn)ISH和IHC之間有90%的一致性。HER2擴(kuò)增和治療之間對于無病生存期（P = 0.020）和總生存（P = 0.034）都有顯著的相互作用。在HER-2無擴(kuò)增癌癥患者中，接受治療的病人中位OS為44個月，相比手術(shù)組的24個月有顯著提高（P = 0.003）。在HER2存在擴(kuò)增的腫瘤患者中，兩組患者在生存方面沒有顯著差異。
由此可以看出，HER2不表達(dá)的患者將從術(shù)后放化療的治療中獲益，包括無病生存期（DFS）和總生存（OS）。
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