腫瘤耐藥性是指腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物表現(xiàn)為無反應(yīng)的狀態(tài)，是卵巢癌化療失敗的中心環(huán)節(jié)。在細(xì)胞水平上，可將耐藥性分為固有耐藥性和獲得性耐藥性兩種。獲得性耐藥性是卵巢癌耐藥的主要原因。耐藥性卵巢癌治療的新策略主要分以下幾類。
以解毒通路為基礎(chǔ)的化療
1. 耐藥機制
在卵巢癌等多數(shù)惡性腫瘤中，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶表達增強。許多抗腫瘤藥物在體內(nèi)主要通過產(chǎn)生活性氧及過氧化脂質(zhì)來殺傷腫瘤細(xì)胞，而谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶可清除這些活性氧和過氧化脂質(zhì)，干擾藥物對腫瘤細(xì)胞的破壞作用，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥。
2. 代表藥物
Telcyta是一種依賴該途徑的抗腫瘤藥物，它的裂解產(chǎn)物可與谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞耐藥，也可與腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞。
該藥對正常細(xì)胞沒有殺傷作用，毒副作用小。
最初，Telik等聯(lián)合應(yīng)用telcyta和鉑類治療耐藥性卵巢癌，68%患者獲得緩解。一項正在進行的多中心臨床試驗顯示，telcyta單藥治療可使50%患者病情穩(wěn)定，低劑量組和高劑量Telcyta治療患者的緩解率分別為15%和19%。多項Ⅱ期臨床試驗研究顯示，telcyta單獨或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療卵巢癌的的療效顯著，目前該藥已進入Ⅲ期臨床試驗階段。
以凋亡通路為基礎(chǔ)的化療
1. 耐藥機制
卵巢癌患者機體中的AKT和一系列刺激因素可以激活PI3K/AKT軸和NF-κB通路，抑制細(xì)胞凋亡，降低化療藥物的療效。
2. 代表藥物
17-AAG是一種代表性的增強細(xì)胞凋亡的抗腫瘤藥物，它可以促進蛋白酶體降解錯誤折疊的熱休克蛋白（Hsp）90，繼而抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。
PS341是另一種基于該通路的抗腫瘤藥物，能可逆性抑制蛋白酶體的活性，影響NF-κB的激活，拮抗Bcl-2誘導(dǎo)的抗細(xì)胞凋亡效應(yīng)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。
目前，作為具有獨特抗腫瘤作用的新藥，17-AAG和PS341正被用于多種血液系統(tǒng)和實體腫瘤治療的臨床試驗中。
以生長因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為
基礎(chǔ)的化療
1. 作用機制
利用表皮生長因子的類似物，以表皮生長因子受體為靶點，發(fā)揮抗腫瘤作用。
2. 代表藥物
吉非替尼和erlotinib均是FDA批準(zhǔn)上市的該類抗腫瘤新藥，它們單獨或與其他藥物聯(lián)合，可用于鉑類或紫杉醇類等耐藥的卵巢癌的治療，已進入Ⅱ期臨床試驗，但兩藥的單藥應(yīng)用療效均不佳。
化療藥物敏感性和耐受性分析
1. 實驗方法
現(xiàn)在國際上多方提出可應(yīng)用化療藥物敏感性和耐受性分析實驗來指導(dǎo)耐藥性卵巢癌的治療。該方法主要是分離卵巢癌患者的腫瘤細(xì)胞，在體外與化療藥物共同孵育，獲得收集個體腫瘤細(xì)胞對各種化療藥物反應(yīng)的信息，從而選擇敏感藥物進行治療。
2. 臨床實驗
Gallion等對371例卵巢癌和腹膜癌患者進行了化療藥物敏感性和耐受性分析實驗。根據(jù)測試結(jié)果，將患者分3組并分別給予敏感性藥物、中度敏感性藥物和耐受性藥物進行治療，最終135例患者接受了監(jiān)測和隨訪。
結(jié)果顯示，在腫瘤的進展風(fēng)險方面，敏感性藥物治療組、中度敏感性藥物治療組和耐受性藥物治療組依次升高，而腫瘤的無進展期依次縮短。研究者認(rèn)為，化療藥物敏感性和耐受性分析可用于卵巢癌患者腫瘤進展間隔期的時限預(yù)測，也為臨床合理用藥提供有益的指導(dǎo)，改善耐藥性卵巢癌的治療效果。
3. 優(yōu)點及不足
美國紀(jì)念Sloan-Kettering癌癥中心Aghajanian等認(rèn)為，對于耐藥性卵巢癌治療的用藥選擇，傳統(tǒng)上主要是根據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗甚至是患者的喜好，利用該分析方法可合理的杜絕這種盲目行為，并降低毒性反應(yīng)，延緩病情進展以及確定二線治療藥物，從而使患者獲得更好的療效。因此，化療藥物敏感性和耐受性分析，可考慮作為臨床上的常規(guī)檢測指標(biāo)。
當(dāng)然，這種分析方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，如未明確原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織間、未經(jīng)化療和化療后腫瘤組織間分析結(jié)果有何異同;臨床醫(yī)師主觀上傾向于選擇腫瘤體積大的患者取材進行分析，其預(yù)后相應(yīng)也較差，但據(jù)此得出的結(jié)論尚不推及到非該類患者中。
總之，以上藥物和方法給耐藥性卵巢癌的治療帶來了新希望，相信隨著新候選藥物的涌現(xiàn)以及新方法的應(yīng)用，耐藥性卵巢癌的治療前景會更加光明。
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