腫瘤耐藥性是指腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物表現(xiàn)為無(wú)反應(yīng)的狀態(tài)，是卵巢癌化療失敗的中心環(huán)節(jié)。在細(xì)胞水平上，可將耐藥性分為固有耐藥性和獲得性耐藥性兩種。獲得性耐藥性是卵巢癌耐藥的主要原因。耐藥性卵巢癌治療的新策略主要分以下幾類。
以解毒通路為基礎(chǔ)的化療
1. 耐藥機(jī)制
在卵巢癌等多數(shù)惡性腫瘤中，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶表達(dá)增強(qiáng)。許多抗腫瘤藥物在體內(nèi)主要通過(guò)產(chǎn)生活性氧及過(guò)氧化脂質(zhì)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，而谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶可清除這些活性氧和過(guò)氧化脂質(zhì)，干擾藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞作用，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥。
2. 代表藥物
Telcyta是一種依賴該途徑的抗腫瘤藥物，它的裂解產(chǎn)物可與谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞耐藥，也可與腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞。
該藥對(duì)正常細(xì)胞沒有殺傷作用，毒副作用小。
最初，Telik等聯(lián)合應(yīng)用telcyta和鉑類治療耐藥性卵巢癌，68%患者獲得緩解。一項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心臨床試驗(yàn)顯示，telcyta單藥治療可使50%患者病情穩(wěn)定，低劑量組和高劑量Telcyta治療患者的緩解率分別為15%和19%。多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，telcyta單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療卵巢癌的的療效顯著，目前該藥已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。
以凋亡通路為基礎(chǔ)的化療
1. 耐藥機(jī)制
卵巢癌患者機(jī)體中的AKT和一系列刺激因素可以激活PI3K/AKT軸和NF-κB通路，抑制細(xì)胞凋亡，降低化療藥物的療效。
2. 代表藥物
17-AAG是一種代表性的增強(qiáng)細(xì)胞凋亡的抗腫瘤藥物，它可以促進(jìn)蛋白酶體降解錯(cuò)誤折疊的熱休克蛋白（Hsp）90，繼而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。
PS341是另一種基于該通路的抗腫瘤藥物，能可逆性抑制蛋白酶體的活性，影響NF-κB的激活，拮抗Bcl-2誘導(dǎo)的抗細(xì)胞凋亡效應(yīng)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。
目前，作為具有獨(dú)特抗腫瘤作用的新藥，17-AAG和PS341正被用于多種血液系統(tǒng)和實(shí)體腫瘤治療的臨床試驗(yàn)中。
以生長(zhǎng)因子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為
基礎(chǔ)的化療
1. 作用機(jī)制
利用表皮生長(zhǎng)因子的類似物，以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)，發(fā)揮抗腫瘤作用。
2. 代表藥物
吉非替尼和erlotinib均是FDA批準(zhǔn)上市的該類抗腫瘤新藥，它們單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合，可用于鉑類或紫杉醇類等耐藥的卵巢癌的治療，已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但兩藥的單藥應(yīng)用療效均不佳。
化療藥物敏感性和耐受性分析
1. 實(shí)驗(yàn)方法
現(xiàn)在國(guó)際上多方提出可應(yīng)用化療藥物敏感性和耐受性分析實(shí)驗(yàn)來(lái)指導(dǎo)耐藥性卵巢癌的治療。該方法主要是分離卵巢癌患者的腫瘤細(xì)胞，在體外與化療藥物共同孵育，獲得收集個(gè)體腫瘤細(xì)胞對(duì)各種化療藥物反應(yīng)的信息，從而選擇敏感藥物進(jìn)行治療。
2. 臨床實(shí)驗(yàn)
Gallion等對(duì)371例卵巢癌和腹膜癌患者進(jìn)行了化療藥物敏感性和耐受性分析實(shí)驗(yàn)。根據(jù)測(cè)試結(jié)果，將患者分3組并分別給予敏感性藥物、中度敏感性藥物和耐受性藥物進(jìn)行治療，最終135例患者接受了監(jiān)測(cè)和隨訪。
結(jié)果顯示，在腫瘤的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)方面，敏感性藥物治療組、中度敏感性藥物治療組和耐受性藥物治療組依次升高，而腫瘤的無(wú)進(jìn)展期依次縮短。研究者認(rèn)為，化療藥物敏感性和耐受性分析可用于卵巢癌患者腫瘤進(jìn)展間隔期的時(shí)限預(yù)測(cè)，也為臨床合理用藥提供有益的指導(dǎo)，改善耐藥性卵巢癌的治療效果。
3. 優(yōu)點(diǎn)及不足
美國(guó)紀(jì)念Sloan-Kettering癌癥中心Aghajanian等認(rèn)為，對(duì)于耐藥性卵巢癌治療的用藥選擇，傳統(tǒng)上主要是根據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)甚至是患者的喜好，利用該分析方法可合理的杜絕這種盲目行為，并降低毒性反應(yīng)，延緩病情進(jìn)展以及確定二線治療藥物，從而使患者獲得更好的療效。因此，化療藥物敏感性和耐受性分析，可考慮作為臨床上的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。
當(dāng)然，這種分析方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，如未明確原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織間、未經(jīng)化療和化療后腫瘤組織間分析結(jié)果有何異同;臨床醫(yī)師主觀上傾向于選擇腫瘤體積大的患者取材進(jìn)行分析，其預(yù)后相應(yīng)也較差，但據(jù)此得出的結(jié)論尚不推及到非該類患者中。
總之，以上藥物和方法給耐藥性卵巢癌的治療帶來(lái)了新希望，相信隨著新候選藥物的涌現(xiàn)以及新方法的應(yīng)用，耐藥性卵巢癌的治療前景會(huì)更加光明。
