肝癌的發(fā)病原因至今尚未確定，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，其病因很可能與多種因素的綜合作用有關(guān)，在世界任何地區(qū)都可發(fā)現(xiàn)，任何原因?qū)е碌穆愿尾《伎赡茉诟伟┌l(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用。流行病學(xué)和實驗研究均表明病毒性肝炎與原發(fā)性肝癌的發(fā)生有著特定的關(guān)系，目前比較明確的與肝癌有關(guān)系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3種。其中以乙型肝炎與肝癌關(guān)系最為密切，近年HBsAg陰性肝癌數(shù)增加與丙型肝炎有關(guān)，而前蘇聯(lián)則以丁型為多。我國肝癌患者中約90%有乙型肝炎病毒（HBV）感染背景。其他危險因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、長期攝入黃曲霉素、其他類型的慢性活動性肝炎、Wilson病、酪氨酸血癥和糖原累積病。近年來研究著重于乙型、丙型肝炎病毒、黃曲霉毒素B1和其他化學(xué)致癌物質(zhì)。
1、肝硬化
化學(xué)致癌物質(zhì)的動物實驗研究顯示，再生結(jié)節(jié)是肝細胞向癌腫轉(zhuǎn)變的促進因子。酒精性肝硬化多屬小結(jié)節(jié)性，在戒酒后小結(jié)節(jié)漸轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠼Y(jié)節(jié)，癌變率亦隨著提高，支持了以上論點。其他原因所致的肝硬化，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒀〖癇udd-Chiari綜合征、自身免疫性慢性活動性肝炎，均可并發(fā)HCC。肝硬化癌變的機制目前有兩種解釋：第一種解釋是，肝硬化本身就是一種癌前疾病，在沒有其他因素情況下，從增生、間變導(dǎo)致癌的形成;第二種解釋是，肝硬化時肝細胞快速的轉(zhuǎn)換率，使得這些細胞對環(huán)境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝細胞的損傷，在損傷修復(fù)之前，發(fā)生DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生永久改變的異常細胞。
資料顯示約有32%的肝癌并不合并肝硬化，但即使在無肝硬化肝癌中，HBsAg陽性率也高達75.3%，提示慢性肝炎可以不經(jīng)過肝硬化階段，直接導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。HBV或HCV感染所致肝細胞損害和再生結(jié)節(jié)形成，是肝硬化肝癌發(fā)生的基礎(chǔ)。當(dāng)HBV感染宿主肝細胞后，以基因整合形式存在的為主，并不造成肝細胞的壞死和增生，則可能在相對短的時間內(nèi)，不發(fā)生肝硬化而直接導(dǎo)致肝癌。
2、乙型肝炎病毒
原發(fā)性肝癌患者中約有1/3曾有慢性肝炎史。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)HCC高發(fā)區(qū)人群HBsAg陽性率較低發(fā)區(qū)為高，而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒標(biāo)志物的陽性率高達90%，顯著高于健康人群。HCC發(fā)生率與HBV攜帶狀態(tài)的流行之間存在著正相關(guān)關(guān)系，而且還存在著地理上的密切關(guān)系。
（1）HBV與HCC的相關(guān)性可從以下幾點來闡明：
�、貶CC與HBsAg攜帶者的發(fā)生率相平行：原發(fā)性肝癌高發(fā)的地區(qū)同時也是HBsAg攜帶率較高的地區(qū)，而肝癌低發(fā)區(qū)的自然人群中HBsAg的攜帶率則較低。我國人群中HBsAg的攜帶率大約為10%，全國有1.2億HBV攜帶者，每年尚有約100萬新生兒因其母親為攜帶者而感染HBV，而在肝癌低發(fā)的歐美、大洋洲，HBsAg攜帶率僅為1%。
�、诟伟┗颊叩穆訦BV感染的發(fā)生率明顯高于對照人群：在研究的1000例肝癌患者中，HBsAg陽性率為68.6%；上海市的992例住院肝癌患者中，HBsAg攜帶率為69.1%，抗HBc陽性率為72.1%；均顯著高于我國自然人群中10%的HBsAg攜帶率。臺灣報道，HBsAg攜帶率為15%，而肝癌患者中為80%，抗HBc陽性率可達95%。即使在原發(fā)性肝癌低發(fā)的地區(qū)，肝癌患者HBV感染的發(fā)生率也顯著高于自然人群。如美國，肝癌患者抗HBc陽性率為24%，是對照組的6倍。英國肝癌患者HBsAg陽性率為25%，也顯著高于自然人群的1%。以免疫熒光和免疫過氧化酶技術(shù)檢測，約80%的肝癌標(biāo)本中，癌旁組織或肝細胞胞漿中有HBsAg，20%胞核內(nèi)有HBcAg；地衣紅染色顯示，肝癌標(biāo)本中HBsAg陽性率為70.4%～90%，顯著高于對照組的4.7%。
HCC患者血清內(nèi)常有s抗原、s抗體、c抗原、c抗體、e抗原、e抗體之一陽性，其中以s抗原、c抗體雙陽性為多見。近年來發(fā)現(xiàn)e抗體陽性也多見。
�、跦CC的家族聚集見于HBsAg陽性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。說明除了可能的遺傳因素外，HBV感染仍是主要的致癌因素。
④s抗原陽性的肝癌，其非癌細胞胞漿內(nèi)也可有s抗原。
⑤人肝癌細胞株可分泌HBsAg和AFP。
�、轍CC患者的癌細胞有HBV-DNA整合。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肝癌細胞的DNA中整合有HBV-DNA的堿基序列。某些人肝癌細胞株可持續(xù)分泌HBsAg和AFP。自Alexander發(fā)現(xiàn)人肝癌細胞株P(guān)LC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后，陸續(xù)又發(fā)現(xiàn)Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等細胞株都產(chǎn)生HBsAg。
�、啉喐伟┡c土撥鼠肝癌也有與人類乙型肝炎病毒相類似的肝炎病毒：動物肝癌的流行為肝炎與肝癌的關(guān)系研究提供重要線索，并成為病因研究的模型。國外發(fā)現(xiàn)土撥鼠肝癌的發(fā)生與肝炎有關(guān)，我國亦發(fā)現(xiàn)啟東麻鴨的肝癌也與感染了與人類乙型肝炎病毒相類似的病毒有關(guān)。土撥鼠從急性肝炎直接引起肝癌，而啟東麻鴨則有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的過程。綜上所述，HBV感染是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的重要因素。盡管有大量線索提示HBV與肝癌的關(guān)系密切，但是HBV導(dǎo)致肝癌發(fā)生的確切機制和過程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物學(xué)的研究為HBV的致癌機制提供了新的證據(jù)。
�、嗤蝗巳褐校琀CC在s抗原攜帶者的發(fā)病率遠比非s抗原攜帶者為高。在一項前瞻性研究中，3500名HBsAg攜帶者，隨訪3.5年，發(fā)現(xiàn)肝癌49例，患肝癌的危險性較對照組高出250倍。
�。�2）在HCC發(fā)病過程中，HBV幾乎被肯定是一個始發(fā)因子，動物實驗和人體研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括：
①HBV整合造成染色體的缺失和轉(zhuǎn)位。
�、谕翐苁蟾尾《菊铣＜せ罴毎┗颍∟，C-myc）。
�、跦BV的整合可使人的視黃酸受體和環(huán)胞素A蛋白的基因發(fā)生改變，影響細胞的分化和細胞周期運轉(zhuǎn)。
④嗜肝DNA病毒基因（HBV、WHV、GSH）作為一種轉(zhuǎn)錄子反式激活病毒和細胞促進因子。
⑤HBV的X基因蛋白在轉(zhuǎn)基因小鼠中具有轉(zhuǎn)化癌基因的活性。
�。�3）HBV-DNA與肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病機制和HBV-DNA與肝癌癌基因的相互作用有關(guān)。HBV的基因組為兩條成環(huán)狀互補的DNA鏈。HBV-DNA的基因組包含S區(qū)、X基因、C區(qū)及P基因。S區(qū)編碼HBsAg；X基因編碼HBxAg，C區(qū)編碼HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝細胞的DNA后，可能通過與癌基因和（或）抑癌基因的相互作用，從而激活癌基因和（或）導(dǎo)致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝細胞的HBV X基因的產(chǎn)物X蛋白具有反式激活的功能，可能通過激活某些細胞調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致肝癌。
3、丙型肝炎病毒（HCV）
自1989年開始，HCV與HCC之間的關(guān)系開始得到重視。隨著非HBV相關(guān)HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎（NANB）的致癌作用已被證實。據(jù)信非甲非乙型肝炎病人中90%以上為HCV感染。已有許多報道HCV感染是HCC發(fā)生的一項主要危險因素。在日本和意大利HBV感染者相對較少，而其他環(huán)境因素如黃曲霉毒素更不存在，而與HBV相關(guān)的HCC發(fā)生率下降，但總的HCC發(fā)生率變化不大甚至上升，說明其他因素的作用增加，其中包括HCV。Ksbayashi探討日本HCC病因?qū)W中發(fā)現(xiàn)77%甚至高達80%的HCC患者血清中可查到HCV，同時還發(fā)現(xiàn)HCC組織內(nèi)有HCV系列。對401例肝硬化病人隨訪平均4.4年，在HCV陽性組，HCC累積危險率明顯高于HBV組，由HCV感染所致肝硬化有15%發(fā)展為HCC。Ikeda等在一項為期15年的觀察中發(fā)現(xiàn)，慢性HCV性肝硬化發(fā)生HCC的危險性要大于HBV性肝硬化約3倍。國內(nèi)王春杰應(yīng)用免疫組化方法對102例HCC組織進行HCV及HBV抗原定位研究，發(fā)現(xiàn)HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的陽性檢出率分別為81.4%及74.5%。在HCC中，抗HCV陽性率最高的是歐洲南部和日本，其次是希臘、澳大利亞、瑞士、沙特和臺灣，最低是美國、非洲、印度和遠東的其他國家。從王春杰的研究結(jié)果看，我國HCC中HCV陽性率與日本相近。HCV由于其基因的高復(fù)制率和很低或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防衛(wèi)，易轉(zhuǎn)為慢性持續(xù)感染，很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持續(xù)的肝細胞變性和壞死，為其致癌的機制之一，而這種致癌并非HCV直接轉(zhuǎn)化肝細胞作用，而可能是在細胞生長和分化中起間接作用，如活化生長因子、激活癌基因或DNA結(jié)合蛋白的作用�？笻CV陽性的肝癌病人，其肝組織中多數(shù)能檢出HCV序列，支持了HCV感染參與肝臟發(fā)生癌變機制的假說。
有關(guān)專家檢查了96例肝癌，43例慢性肝炎和40例肝硬化患者，血清中的HCV-Ab陽性率分別為11.5%、9.3%和10%。結(jié)果表明我國肝癌患HCV感染率仍然較低，且其中有一部分為雙重感染，提示HCV感染尚不是我國肝癌的主要病因。但近年來，與輸血和使用生物制品有關(guān)的HCV感染有增多趨勢，并可能導(dǎo)致某些HBsAg陰性肝癌的發(fā)生，因此對HCV的預(yù)防和診治不容忽視。
4、黃曲霉毒素（aflatoxin，AFT）
AFT產(chǎn)生于黃曲霉菌（Aspergillus flauus），為一群毒素，根據(jù)顯示不同的熒光可分為黃曲霉素B（AFB）和黃曲霉素G（AFG），前者又分為AFBl和AFB2，后者分為AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最強，與HCC的關(guān)系也最密切，它在狨猴、大鼠、小白鼠及鴨均可致HCC，但在人類還沒有直接致癌的證據(jù)。非洲、東南亞地區(qū)均存在AFT污染越重，HCC發(fā)病越高的關(guān)系。我國啟東、扶綏和崇明島是我國三大HCC高發(fā)區(qū)，霉變的玉米、花生、麥類、棉籽、大米中的AFT含量高，是這些高發(fā)區(qū)的一種致癌因素。AFT在HCC的發(fā)病中是屬原發(fā)抑或促發(fā)作用尚不清楚。在格陵蘭島，HBsAg攜帶率高，而AFT含量低，HCC的發(fā)生率亦低。在鴨乙肝病毒感染的基礎(chǔ)上喂飼含AFT高的食物，其HCC的生長速度比不喂飼同類食物的為快。Van Rensburg等在莫桑比克和特蘭斯愷等9個地區(qū)所作的相關(guān)性研究觀察到，HBsAg攜帶狀態(tài)是致癌指標(biāo)，而AFT對以后階段或促癌起一定作用。1982年的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，來自飲食和谷物樣品的AFT接觸的估計值和男性HCC最低發(fā)生率間存在正相關(guān)關(guān)系。用多元分析評價AFT和HBsAg對HCC發(fā)生率的聯(lián)合作用揭示，在斯威士蘭，HCC的地理變異中起最主要作用的因素是AFT。我國也有學(xué)者在廣西地區(qū)研究了AFB1、HBsAg與HCC的關(guān)系，認(rèn)為HBsAg可能先于AFT接觸，為AFT致HCC打下一定的病理基礎(chǔ)。AFT與HBsAg感染有交互作用，尤其在后期形成HCC中起一定作用。菲律賓比較了90例確診為HCC患者和90例對照者，用回憶法調(diào)查其AFT接觸量，結(jié)果HCC病例組平均攝入量超過對照組44%，在輕接觸組和重接觸組中，既有AFT攝人，又有飲酒，二者有協(xié)同作用，認(rèn)為飲酒能增強AFT的致HCC作用。Van Rensburg通過實驗證明了AFT與HCC的發(fā)病是對數(shù)關(guān)系，線性相關(guān)。黃曲霉毒素在肝內(nèi)可很快轉(zhuǎn)化為具有活性的物質(zhì)，并可與大分子物質(zhì)結(jié)合。其AFB1代謝產(chǎn)物可能是一種環(huán)氧化物，可與DNA分子的鳥嘌呤殘基在N7位行共價鍵結(jié)合，改變DNA的模板性質(zhì)，干擾DNA的轉(zhuǎn)錄。從大量的HCC病人中已測出抑制基因P53的密碼子249 G至T的轉(zhuǎn)變，提示P53中這一特異取代，可能是AFT引起基因改變的特征，從而間接支持這一真菌毒素的致癌作用。
5、寄生蟲病
肝寄生蟲病與HCC之間的關(guān)系迄今尚未被確認(rèn)。華支睪吸蟲感染被認(rèn)為是膽管細胞性肝癌的病因之一。泰國報道，華支睪吸蟲感染者有11%發(fā)生HCC，說明肝吸蟲病與HCC有一定相關(guān)性。在廣西扶綏縣肝癌病人中有43.3%吃生魚史，而肝癌中94.1%為HCC而非膽管細胞癌，且合并肝硬化者達85.2%，這可提示肝吸蟲病與肝癌并無直接關(guān)系。血吸蟲病與HCC之間的關(guān)系亦未確定，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者并無因果關(guān)系，因為肝癌和血吸蟲病二者的地理分布并不一致，而且晚期血吸蟲病并發(fā)HCC多數(shù)是在混合結(jié)節(jié)性和小結(jié)節(jié)性肝硬化基礎(chǔ)上，并非血吸蟲病特有的肝纖維化，同時其1/4還合并有HBsAg陽性，因此，血吸蟲病作為HCC的直接病因尚缺乏依據(jù)。
6、口服避孕藥和雄激素
1971年首次報道口服避孕藥引起肝臟腺瘤。在實驗研究中，給亞美尼亞倉鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸，幾個月內(nèi)發(fā)生HCC，如同時投予雌激素拮抗劑他莫昔芬（三苯氧胺），則完全可預(yù)防HCC的發(fā)生，表明雌激素參與HCC的發(fā)生。在美國，口服避孕藥其雌激素含量比我國高出8倍，它可引起良性肝腺瘤，也有發(fā)展為HCC者，中止服藥，肝癌會退縮。但也有認(rèn)為口服避孕藥與HCC只是偶然的巧合。并且發(fā)現(xiàn)肝癌是雄激素依賴性腫瘤，HCC組織中雄激素受體多于雌激素受體，HCC男性多于女性。
7、乙醇
在西方國家，飲酒是慢性肝病病因中最主要的因素，但回顧性病理解剖研究和前瞻性的臨床與流行病學(xué)研究，表明乙醇和HCC尚無直接關(guān)系，充其量只是一種共致癌質(zhì)。乙醇可增強HBV、亞硝胺、AFT、誘發(fā)HCC的作用，其促癌的機制未明。一些報道認(rèn)為，乙醇能影響維生素A的代謝以及影響細胞色素P450活性，從而加速致癌原的生物轉(zhuǎn)化作用。
8、環(huán)境因素
江蘇啟東飲用溝塘水者HCC發(fā)病率為60/10萬～101/10萬，飲用井水者僅0～10/10萬，飲用溝水者相對危險度增大。近年來，改善水質(zhì)后已使該地區(qū)HCC發(fā)生率下降，其內(nèi)在因素尚未完全明了。流行區(qū)水源中銅、鋅、鏌含量較高，鉬含量偏低。HCC患者體內(nèi)銅含量與水源中的變化一致，這些微量元素的改變在HCC病因?qū)W中可得到一些啟示。近年來發(fā)現(xiàn)缺硒與HCC有關(guān)，缺硒是HCC的發(fā)生和發(fā)展過程中的一個條件因子。在非洲的最新資料顯示，攝入過多的鐵，可引起HCC。另外，中國人移居美國后，其第二代或以后幾代人HCC的發(fā)病率都低于第一代，也低于遷居前出生地居民的HCC發(fā)病率，這些也說明了環(huán)境因素的重要性。
江蘇啟東飲用溝溏水者肝癌發(fā)病率為60～101/10萬，飲用井水者僅0～19/10萬。飲用溝水者相對危險度為3.00。調(diào)查發(fā)現(xiàn)溝溏水中有一種蘭綠藻產(chǎn)生藻類毒素可能是飲水污染與肝癌發(fā)生的有關(guān)線索。
9、遺傳因素
在高發(fā)區(qū)HCC有時出現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象，尤以共同生活并有血緣關(guān)系者的HCC罹患率高，有人認(rèn)為這與肝炎病毒因子垂直傳播有關(guān)，但尚待證實。另有研究結(jié)果提示，α1抗胰蛋白酶缺乏癥患者發(fā)生HCC的危險性增加。HCC與血色素沉著癥的聯(lián)系，僅僅存在于那些患此病且能長期生存，以致發(fā)生肝硬化的患者。
10、其他致癌物質(zhì)
亞硝胺喂飼狒狒及猴子后可發(fā)生單結(jié)節(jié)肝癌，HBV、亞硝胺并存可引起多灶性、多結(jié)節(jié)肝癌。奶油黃（二甲基偶氮苯）、六氯苯、苯并芘、多氯聯(lián)苯、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷等物質(zhì)均已證實具有致癌性。
黃曲霉毒素 在肝癌高發(fā)區(qū)尤以南方以玉米為主糧地方調(diào)查提示肝癌流行可能與黃曲霉毒素對糧食的污染有關(guān)，人群尿液黃曲霉毒素B1代謝產(chǎn)物黃曲霉毒素M1含量很高。黃曲霉毒素B1是動物肝癌最強的致癌劑，但與人肝癌的關(guān)系迄今尚無直接證據(jù)。
總之，肝癌的發(fā)生是一個多因素綜合作用的結(jié)果，確切的病因和機制尚待進一步的研究。
