抗腫瘤藥的發(fā)展簡史
傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物作用于DNA復(fù)制和細胞分化，雖然有嚴重的副作用，但它們用于治療一些癌癥還是很有效的。為了減少副作用，提高腫瘤藥物的特異性，一些針對癌蛋白信號通路的藥物被開發(fā)出來，由于這類藥物易產(chǎn)生耐藥性而在應(yīng)用上受到限制。
如今，作用于不同細胞機制的小分子抗癌藥物不斷涌現(xiàn)，它們作用的靶點包括染色體修飾、熱休克蛋白、分子伴侶和蛋白激酶等，與正常細胞相比，這些靶點對于癌細胞更為重要。本文將回顧抗腫瘤藥物研發(fā)歷程，并比較作用于腫瘤依賴的細胞機制和信號傳導(dǎo)分子兩類靶點的抗癌藥物的優(yōu)點和局限性。
抗腫瘤藥物大致可以分為三代產(chǎn)品：
第一代：抗腫瘤藥物主要作用于DNA復(fù)制和細胞分化，比如修飾DNA和干擾微管蛋白聚合。
第二代：抗腫瘤藥物主要作用于與腫瘤生長相關(guān)的信號傳導(dǎo)分子，最顯著的受體或激酶有BCR-ABL和BRAF。
第三代：抗腫瘤藥物的開發(fā)不再以直接干擾DNA復(fù)制或細胞分化為導(dǎo)向，轉(zhuǎn)而靶向?qū)δ[瘤細胞生長發(fā)展更為重要的細胞機制，比如染色體修飾、熱休克蛋白、分子伴侶和蛋白激酶等。針對這些靶點的藥物已有上市，如用于治療多發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑硼替佐米。但是越來越多的研究者證實RNA和蛋白合成的機制、胞內(nèi)運輸、代謝途徑和細胞器的完成性等對腫瘤細胞的生長發(fā)展比正常細胞更為重要。
第一代抗腫瘤藥物
第一代抗腫瘤藥物（化療）都是偶然發(fā)現(xiàn)或者基于其結(jié)構(gòu)與造血關(guān)鍵因子的相似性開發(fā)。例如第一個修飾DNA的藥物由芥子氣衍生而來：在戰(zhàn)爭中受芥子氣毒害的幸存者患有白細胞減少癥，這引導(dǎo)人們在1943年使用芥子氣衍生物氮芥治療淋巴瘤。
在二十世紀，這類藥物的使用（其用量，時機及方案）純粹基于臨床觀察來決定。后來才慢慢明白這些化療藥物的作用機理包括：干擾DNA的完整性、干擾DNA的復(fù)制、作用于有絲分裂紡錘體中的微管，從而抑制有絲分裂。這些早期的抗腫瘤藥物（如鉑衍生物、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、核苷類似物、長春新堿類和紫杉醇），如今仍然是臨床上使用較多的藥物，它們能成功地治療睪丸癌和各種兒童白血病，但它們并不是對所有類型的癌癥都有效。
重要的是，這些化療藥物也能導(dǎo)致繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生，特別是在初使用這些藥物成功治療兒童白血病和睪丸癌后。此外，這些藥物還存在很高的細胞毒性，對腫瘤細胞和正常細胞缺乏選擇性，對一些快速增長的正常細胞（如腸上皮細胞、毛發(fā)細胞、生殖細胞）也會抑制，另外它們會抑制心肌細胞和外周神經(jīng)細胞。這也是為什么這些早期的化療藥物被認為是“骯臟”藥物。
第二代抗腫瘤藥物
第一代抗腫瘤藥物的局限性和腫瘤細胞分子機制的闡明，推動了具有靶向性的第二代抗腫瘤藥物的誕生。一些靶點是基因上發(fā)生改變并對癌細胞生長發(fā)展至關(guān)重要的，被稱為癌基因成癮性。其他靶點并沒有在基因上發(fā)生改變，但是對腫瘤細胞比正常細胞更為重要，被稱為非癌基因成癮性。癌蛋白靶點主要涉及多種信號通路，主要是基因融合的產(chǎn)物、獲得性突變、過表達的癌基因。
在過去的15年里，幾種針對信號傳導(dǎo)分子的藥物獲得批準上市，引發(fā)了癌癥治療的革命。這些具有靶向性的藥物被稱之為“干凈”或者“智能”藥物。代表藥物有BCR–ABL激酶抑制劑伊馬替尼，2001年作為治療慢性脊髓性白血病的藥物被批準上市。其他信號傳導(dǎo)分子靶點包括表皮細胞生長因子受體（EGFR）家族、RAS–RAF–MEK–ERK通路、Hedgehog信號通路、JAK–STAT通路。
另一類二代抗腫瘤藥物是單克隆抗體，其靶點是在癌細胞上表達高于正常細胞的細胞表面受體。代表藥物是酪氨酸激酶HER2抑制劑曲妥珠單抗，它對約占25%的HER2過度表達型乳腺癌有很好的療效。單抗及抗體-藥物組合物（ADCs）也代表一類二代抗腫瘤藥物，它集合了第一代藥物的優(yōu)點和第二代藥物的特異性。另有一些信號傳導(dǎo)分子也屬于非癌基因成癮性靶點，比如CHK1激酶、mTOR激酶。
第三代抗腫瘤藥物
上述第二代抗腫瘤藥物局限性的存在，讓人們有理由回顧經(jīng)典的化療藥物背后的機理。這些化療藥物針對三個腫瘤細胞增殖和存活都很重要的細胞機制，DNA復(fù)制、DNA修復(fù)和細胞分化，而不是針對單一的靶點。因此，有沒有可能擴大靶向抗腫瘤藥物的靶點，且這些靶點都是對癌細胞至關(guān)重要或者相對正常細胞更重要的？
在過去十幾年中，有幾個在癌細胞中扮演重要角色的細胞機制被陸續(xù)闡明，它們對腫瘤細胞的增殖和存活有著與DNA復(fù)制一樣的作用，且同時存在著較好的選擇性，即對正常細胞不是那么重要。因此，當它們被抑制時會產(chǎn)生很好的抗腫瘤作用。
靶向蛋白折疊和蛋白毒性應(yīng)激
熱休克蛋白作為分子伴侶廣泛存在生物體中，它的作用是確保蛋白質(zhì)的正確折疊，維持正常功能及決定該分子是否被降解。其種類的劃分是根據(jù)相對分子質(zhì)量的不同，如HSP90、HSP70、HSP23等，其中HSP90家族是目前研究的熱點。有幾例使用HSP90抑制劑治療實體瘤的臨床試驗正在進行或已完成。
靶向蛋白酶體功能
抑制泛素蛋白酶體是增加腫瘤細胞內(nèi)蛋白毒性應(yīng)激的另一種有效機制。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是一個多步驟反應(yīng)過程，有多種不同蛋白質(zhì)參與。蛋白質(zhì)先被泛素標記，然后被蛋白酶體識別和降解。通過這樣一個需要消耗能量的過程，細胞以高度特異方式對不需要的蛋白進行降解。目前，已有兩個蛋白酶抑制劑被批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤，為2003年獲批的硼替佐米和2012年獲批的carfilzomib。
靶向染色質(zhì)修飾
真核基因的表達受表觀遺傳調(diào)控，表觀遺傳調(diào)控是指轉(zhuǎn)錄前基因在染色質(zhì)水平上的結(jié)構(gòu)調(diào)整，主要包括DNA甲基化、RNA干涉、組蛋白修飾三方面，組蛋白的修飾包括泛素化、甲基化、磷酸化以及乙�；�。
第一類干擾組蛋白修飾的藥物是組蛋白去乙�；敢种苿蓚�HDAC抑制劑伏立諾他和羅米地辛已被FDA批準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）。另外，還有很多HDAC抑制劑正處于臨床實驗中。
靶向細胞機制抗腫瘤藥物的局限性和面臨的挑戰(zhàn)
早期的抗腫瘤藥物的局限性也在靶向細胞機制抗腫瘤藥物中出現(xiàn)。經(jīng)驗表明，缺乏對腫瘤細胞的選擇性將不可避免地導(dǎo)致副作用，并預(yù)示這些基于細胞機制的藥物開發(fā)是具有挑戰(zhàn)性的。
展望
癌癥的靶向治療已經(jīng)是研究領(lǐng)域的一個熱點，其應(yīng)用前景非常廣泛，靶向藥物有酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑、mTOR信號通路阻斷劑以及表觀遺傳途徑干預(yù)等。靶向抗癌藥對正常細胞的影響相對較小，因此具有很好的應(yīng)用價值。
新型抗腫瘤藥物的開發(fā)不能局限于靶向單一的信號傳導(dǎo)分子，相反，應(yīng)該同時靶向腫瘤細胞生長和存活所需要的且相對正常細胞更加依賴的多個機制，比如染色質(zhì)修飾、蛋白質(zhì)構(gòu)象和折疊、翻轉(zhuǎn)等。這樣的藥物可能使腫瘤細胞不容易出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)的單靶點的突變或者激活其他可替代的旁路途徑，從而產(chǎn)生耐藥性。
在未來腫瘤藥物治療中，不再可能使用單一藥物療法，為達到更好的臨床療效，最有可能成功的辦法是，尋找并闡明不同腫瘤的分子特征，然后給予針對性的藥物種類或藥物組合進行治療。一個有待解決的關(guān)鍵問題是，是否存在某種信號通路決定了HDACs抑制劑、HSPs抑制劑、蛋白酶體抑制劑的抗腫瘤活性。總體來說，在未來的藥物研發(fā)中，需要利用生物標記物來確定候選藥物的功效，以及協(xié)同優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案，從而有望實現(xiàn)腫瘤治療的又一次飛躍。
99熱心醫(yī)生溫馨提醒：現(xiàn)代的抗腫瘤藥已經(jīng)研究的越來越深入，靶向治療的研發(fā)讓人類對癌癥的治療發(fā)現(xiàn)了新的希望，而且研究還在繼續(xù)，相信未來終有一天癌癥將會被人類掌控。
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