觀點1
三藥聯(lián)合同時阻斷多個靶點，增加副作用;化療、抗VEGF單抗、EGFR抑制劑聯(lián)合的療效未增強可能與HIF-1α相關(guān)
荷蘭Tol等開展的研究(CAIRO2)和美國Hecht等開展的PACCE研究均表明，靶向EGFR的西妥昔單抗或帕尼單抗+靶向VEGF的貝伐單抗+化療(三藥聯(lián)合)治療的主要研究終點PFS顯著短于貝伐單抗+化療(兩藥聯(lián)合)，并且副作用更大。其實，多靶點藥物的臨床研究已經(jīng)表明，藥物的靶點越多，副作用越大。雖然兩項研究中均是三藥組的PFS和OS比兩藥組短，但筆者認為，這只能說明，三藥聯(lián)合并不優(yōu)于兩藥聯(lián)合。原因可能有以下幾點。
首先，從分子生物學(xué)的角度來看，缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)是細胞缺氧條件下調(diào)控VEGF表達的重要轉(zhuǎn)錄因子，而VEGF作為最重要的促新生血管形成因子，在腫瘤新生血管形成過程中起重要作用。由于腫瘤細胞存在缺氧，因此HIF-1α、VEGF誘導(dǎo)新生血管形成。我們課題組的近期研究發(fā)現(xiàn)，化療能抑制HIF-1α、下調(diào)VEGF，與貝伐單抗具有協(xié)同抑制VEGF的作用。EGFR和VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的交匯點之一就是HIF-1α。靶向EGFR的藥物對其下游信號的抑制，會影響化療藥物的作用以及靶向VEGF的貝伐單抗的作用靶點。因此，西妥昔單抗使化療和貝伐單抗的作用減弱。
其次，從臨床角度分析，三藥聯(lián)合同時阻斷多個靶點，使副作用增加，導(dǎo)致短期內(nèi)的死亡病例數(shù)多于兩藥聯(lián)合(如CAIRO2研究中60天的死亡率為2.7%對1.9%)，影響了PFS。三藥聯(lián)合因為毒副作用使給藥延遲比率增加(如PACCE研究中延遲給藥比率為17%對6%)，降低了劑量強度。三藥聯(lián)合的中位治療周期數(shù)減少(CAIRO2研究的中位治療周期數(shù)為9個對10個)，使治療期縮短(CAIRO2研究的中位治療期為6個月對7個月)。
觀點2
EGFR抑制劑和抗VEGF單抗兩種分子靶向藥物同時加用于化療的“豪華方案”并不能提高療效，但不能因此否定它們各自在晚期結(jié)直腸癌治療中的作用。
在晚期結(jié)直腸癌的治療中，分子靶向藥物一直被認為是主要的有效藥物，并已被納入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)的治療指南，例如表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑西妥昔單抗和帕尼單抗，以及作用于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗。但是，最近發(fā)表于J Clin Oncol和N Engl J Med的兩篇重要文獻，似乎對靶向治療用于晚期結(jié)直腸癌的利弊又提出了新的問題。
KRAS基因突變不是原因
在解讀上述研究結(jié)果時，我們首先會想到，EGFR抑制劑并非對所有晚期結(jié)直腸癌均有效，只有KRAS基因野生型患者才能獲益。上述研究中結(jié)果是否與KRAS基因狀態(tài)相關(guān)呢 兩篇文獻均對入組患者的KRAS基因狀態(tài)作了分析。在Tol等的論著中，接受化療+貝伐單抗+西妥昔單抗治療的患者中，KRAS突變者的療效比野生型者差。但對于KRAS野生型患者，化療+貝伐單抗再加西妥昔單抗，與不加西妥昔單抗相比，療效并沒有增加。在Hecht等的論著中，即使在KRAS野生型患者中，不加帕尼單抗的對照組OS仍較優(yōu)。可見，兩項研究中的療效降低現(xiàn)象與KRAS狀態(tài)并無關(guān)系。
靶向治療的價值仍應(yīng)肯定
但是，已有大量臨床研究證實，貝伐單抗聯(lián)合化療對晚期結(jié)直腸癌的一線療效優(yōu)于單用化療。至于西妥昔單抗，先是其在結(jié)直腸癌二、三線治療中單藥或聯(lián)合化療的療效獲得證明，接著CRYSTAL研究和OPUS研究顯示，西妥昔單抗在晚期結(jié)直腸癌一線治療中能提高化療療效。這些事實均已有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并不因上述兩篇文獻而有所改變。這兩篇文獻的重要意義在于，它們證明幾種有效的靶向治療聯(lián)合應(yīng)用，不一定能增強療效，可能反而降低療效。當然，這是否為靶向治療藥物的普遍規(guī)律，尚待今后在其他靶向治療研究中驗證。
靶向治療并非多多益善
Hecht等以及Tol等的研究表明，在晚期結(jié)直腸癌一線治療中，在選用化療加用貝伐單抗時，如果再加上西妥昔單抗或帕尼單抗，不僅無益，療效反而降低。不僅如此，這兩篇文獻均提示，加用EGFR抑制劑后，不僅療效更差，且不良反應(yīng)增加。
這些結(jié)果有點出人意料。在這之前的BOND-2研究、少數(shù)臨床前研究以及小規(guī)模Ⅱ期臨床試驗曾提示，EGFR抑制劑和貝伐單抗的聯(lián)合應(yīng)用，有可能進一步提高療效。在我國多次晚期結(jié)直腸癌的研討會上，也曾有醫(yī)師提到，兩種有效的單克隆抗體(西妥昔單抗及貝伐單抗)同時加用于化療的所謂“豪華方案”是否有可能進一步提高療效。上述兩篇文獻對此作出了否定的答復(fù)。
雖然我們對EGFR和VEGF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有了一定程度的了解，但是上述貝伐單抗聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗的臨床研究提示我們，這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中還有很多“未知”有待我們?nèi)ソ沂尽?/p>
