一、索拉非尼的臨床適應(yīng)癥
Onyx制藥公司和拜耳公司合作研發(fā)的索拉非尼于2005-12-20美國(guó)上市,于2006-11-29日中國(guó)上市，已被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌(最常見的腎癌類型)并且獲得了治療肝癌的潛在藥物批準(zhǔn)。
二、索拉非尼的臨床抗腫瘤機(jī)理
它具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng);另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
三、索拉非尼用藥的注意事項(xiàng)
1.建議在索拉非尼治療頭6周內(nèi)每周檢測(cè)一次血壓。
2.注意出血的危險(xiǎn)：
由于索拉非尼可增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，同時(shí)合用華法林治療的患者應(yīng)定期進(jìn)行相關(guān)檢查;有活動(dòng)性出血(如胃腸道出血)傾向的患者應(yīng)慎用索拉非尼。
3.曾經(jīng)有報(bào)道索拉非尼可能引起骨髓抑制
(如中性粒細(xì)胞減少和血小板減少)，所以，即往進(jìn)行過骨髓抑制治療(包括放療和化療)的患者在應(yīng)用索拉非尼時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
4.活動(dòng)性感染(包括真菌感染或病毒感染)患者在應(yīng)用索拉非尼前宜先進(jìn)行相關(guān)治療。
曾經(jīng)感染過帶狀皰疹、單純皰疹等皰疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在進(jìn)行化療后，其感染有可能復(fù)發(fā)。
5.索拉非尼可能誘發(fā)血小板減少
在服用索拉非尼期間，患者不宜進(jìn)行肌肉注射，也可患者容易出現(xiàn)出血、碰傷或血腫等情況。
四、多吉美與其它藥物的相互作用
1.索拉非尼與阿霉素或依立替康合用時(shí)，應(yīng)注意觀察
后兩者的藥時(shí)曲線下面積(AUC)將分別增加21%和26%～42%，目前尚不清楚上述現(xiàn)象是否具有臨床意義，但一般建議索拉非尼與上述兩種藥物合用時(shí)應(yīng)注意密切觀察。
2.任何能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物均能加快索拉非尼的代謝，降低其血藥濃度和臨床療效。
3.索拉非尼是CYP2C9的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，因此，它有可能會(huì)升高其他經(jīng)CYP2C9代謝的藥物的血藥濃度。
當(dāng)索拉非尼與其他治療范圍較窄的CYP2C9底物(如塞來昔布、雙氯芬酸、屈大麻酚、THC、苯妥英或磷苯妥英、吡羅昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和華法林等)合用時(shí)應(yīng)注意觀察，以防出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
五、多吉美的作用靶點(diǎn)是什么
由拜耳醫(yī)療保健事業(yè)群與Onyx制藥公司共同研發(fā)的Sorafenib，為第一個(gè)口服的多激脢抑制劑(multi-kinase inhibitor)，作用目標(biāo)為癌細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸/酥胺酸(serine/threonine)以及結(jié)合器酪氨酸(receptor tyrosine)激脢。臨床前模式顯示，sorafenib作用的兩種激脢會(huì)影響腫瘤細(xì)胞增生及血管生成，而此兩種行為為腫瘤生長(zhǎng)時(shí)所不可或缺。這些激脢包括 RAF激脢、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合器2和3( VEGFR-2、VEGFR-3)、血小板衍生生長(zhǎng)因子結(jié)合器貝它(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET。
六、多吉美的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展
除了第三期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，還有另外兩個(gè)關(guān)于病人合并使用sorafenib和干擾素 (IFN, 常見的RCC治療藥物)的效果評(píng)估的研究正在進(jìn)行。其中一項(xiàng)研究也評(píng)估此結(jié)合在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤上的治療效果。另外關(guān)于乳房、前列腺、卵巢與頭頸部的報(bào)告也將在會(huì)議中呈現(xiàn)。
Sorafenib的研究至今已于超過20種腫瘤及3,000病人進(jìn)行，此藥目前正進(jìn)行肝細(xì)胞癌(HCC, 或稱肝癌)以及轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的第三期臨床試驗(yàn), 而非小細(xì)胞肺癌的第二期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)將在今年底發(fā)表。
七、索拉非尼藥理作用
索拉非尼是一種新穎的二芳基尿素,化學(xué)名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)--酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,臨床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸鹽。索拉非尼是由拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服多激酶抑制劑,具有靶向抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成的作用。索拉非尼采取“多靶點(diǎn)”方式攻擊腫瘤細(xì)胞,對(duì)Raf-1激酶、B-Raf、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2、血小板源生長(zhǎng)因子受體、Fms樣酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(c-KIT)均具有抑制作用。它一方面可以通過上游抑制受體酪氨酸激酶KIT和FLT-3,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途徑中絲氨酸-蘇氨酸激酶,減少腫瘤細(xì)胞增生;另一方面,通過上游抑制受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途徑中絲氨酸-蘇氨酸激酶,減少腫瘤血管生成。
八、既往的晚期腎癌免疫治療療效
腎細(xì)胞癌對(duì)化放療高度抗拒。在2005年以前,RCC的治療選擇是有限的,主要有腎切除術(shù)、轉(zhuǎn)移灶切除、白介素2或干擾素α的全身性治療,以及一些研究性藥物治療。2005年前高劑量白介素2(60~72萬IU/kg, iv, bolus, q8h)一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌是唯一獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療方法,但其有效率僅為15%左右,中位生存期是16.3個(gè)月,雖然有2%~3%的患者可以獲得長(zhǎng)期緩解,但毒性嚴(yán)重,治療相關(guān)的死亡率高達(dá)4%。干擾素治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的有效率約10%左右,中位生存時(shí)間8.5~13個(gè)月。而轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌一線免疫治療失敗后在傳統(tǒng)上更無標(biāo)準(zhǔn)和有效的二線治療,此時(shí)腫瘤中位進(jìn)展時(shí)間只有2.5個(gè)月,中位生存時(shí)間小于12個(gè)月。
九、索拉非尼對(duì)于腎功能有損害的病人能用嗎
腎功能損害：對(duì)于輕到中度腎功能損害(總肌酐清除率>30mL/分鐘)的患者不需進(jìn)行劑量調(diào)整。
尚無嚴(yán)重腎功能損害(總肌酐清除率<30mL/分鐘)或需要進(jìn)行透析的患者應(yīng)用Sorafenib的資料。
一項(xiàng)對(duì)單次口服放射性元素標(biāo)記的Sorafenib后藥物排泄的研究結(jié)果顯示所用藥物的19%經(jīng)尿液分泌。
4項(xiàng)I期臨床研究中腎功能輕度損害(肌酐清除率50-80mL/分鐘，24例)或中度損害(肌酐清除率30-50mL/分鐘，4例)的患者和腎功能正常的患者(71例)體內(nèi)Sorafenib的穩(wěn)態(tài)濃度相似。尚無嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率<30mL/分鐘=)或正在進(jìn)行透析的患者應(yīng)用Sorafenib的相關(guān)資料。
十、應(yīng)用索拉非尼出現(xiàn)高血壓怎么辦
藥物相關(guān)的高血壓多為輕到中度，多在開始服藥后的早期階段就出現(xiàn)，用常規(guī)的降壓藥物即可控制。在開始Sorafenib治療的2-3周內(nèi)應(yīng)測(cè)量血壓，并進(jìn)行監(jiān)控，如有需要?jiǎng)t按照醫(yī)療規(guī)范進(jìn)行治療。對(duì)應(yīng)用降壓藥物后仍嚴(yán)重或持續(xù)的高血壓患者需要考慮徹底停用Sorafenib。研究11213中服用Sorafenib的患者高血壓發(fā)生率為7.8%，服用安慰劑的患者高血壓發(fā)生率為0.3%。
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