原發(fā)性硬化性膽管炎

　　原發(fā)性硬化性膽管炎

　　原發(fā)性硬化性膽管炎是一種少見(jiàn)的進(jìn)行性的膽道病變。其病情發(fā)展最后導(dǎo)致膽道閉塞和嚴(yán)重的阻塞性黃疸，預(yù)后很差。目前對(duì)它的病因和發(fā)病機(jī)理還不太了解，感染和自身免疫可能與本病有關(guān)。本病多發(fā)成年人，男多于女，兒童偶見(jiàn)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，從得出診斷后到死亡平均生存時(shí)間為六年。此病常伴有一些全身性疾病，如慢性胰腺炎，甲狀腺炎，腹膜后纖維化，縱隔纖維化，潰瘍性結(jié)腸炎，局限性腸炎，眼眶假性腫瘤，脈管炎和免疫缺陷疾病等。本病治療主要是改善膽汁引流，阻止或逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致炎癥或硬化的因素對(duì)癥處理。雖然外科治療可能改善膽汁引流，緩解臨床癥狀，但不少病人肝膽管和肝臟的病變往往呈進(jìn)行性，最終發(fā)展為膽汁性肝硬化，門(mén)脈高壓并肝衰，或消化道出血死亡。

　　原發(fā)性硬化性膽管炎又稱狹窄性膽管炎實(shí)質(zhì)上不是一種化膿性疾病。是一病因不明，以肝內(nèi)外膽管的慢性纖維化狹窄和閉塞為其特征臨床上較少見(jiàn)。它不同于膽管結(jié)石，腫瘤或膽管損傷后繼發(fā)的硬化性膽管炎（或稱為繼發(fā)性膽管狹窄）原發(fā)性硬化性膽管炎一般無(wú)膽石，亦無(wú)膽管手術(shù)史，不少病例同時(shí)伴有潰瘍性結(jié)腸炎少數(shù)人還伴有纖維性甲狀腺炎及后腹膜纖維化等疾病。發(fā)病年齡多數(shù)為30～50歲，男性多于女性目前認(rèn)為細(xì)菌和病毒感染，免疫功能異常以及某些先天性遺傳因素是本癥可能的發(fā)病因素。

　　疾病病因

　　原發(fā)性硬化性膽管炎

　　1、感染因素　PSC病因至今未明，感染因素是較早觀點(diǎn)之一。見(jiàn)于PSC常伴發(fā)炎性腸�。╥nfiamma-（toryboweldisease，IBD），一般報(bào)道在70%左右，其中以潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerativecolitis，UC）最多見(jiàn)，克隆氏病較少，認(rèn)為細(xì)菌及其毒素通過(guò)炎性病變腸壁經(jīng)門(mén)靜脈至膽管周?chē)�而發(fā)病。然亦有不支持細(xì)菌假說(shuō)的證據(jù)：從未觀察到PSC有典型的細(xì)菌性門(mén)靜脈炎表現(xiàn)；肝門(mén)管區(qū)少見(jiàn)中性白細(xì)胞浸潤(rùn)；未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性肝膿腫；UC發(fā)生PSC者僅占5%；不少PSC伴UC者是在確診PSC數(shù)年后發(fā)生UC；PSC病變發(fā)展不因UC行結(jié)、直腸切除治愈而停止。在免疫受損者中，巨細(xì)胞�。╟ytomegalovirus，CMV）可引起硬化性膽管炎，經(jīng)Mehal等應(yīng)用敏感的PCR技術(shù)檢測(cè)肝組織，已否定CMV是PSC病因。

　　2、腸毒素吸收因素如上所述，PSC和IBD密切相關(guān)，炎癥性腸病作為潛在致病因素早已引起注意。推測(cè)炎癥腸粘膜屏障通透性增高，細(xì)菌內(nèi)毒素、毒性膽酸吸收增多，激活肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞使腫瘤壞死因子（TNF）產(chǎn)生增多，導(dǎo)致類似PSC病理變化的膽管破壞和增生。在動(dòng)物研究中，許多藥物如抗生素、細(xì)菌細(xì)胞壁成分抗體及腫瘤壞死因子抑制劑可以阻斷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的PSC病理變化。對(duì)于IBD發(fā)病率、發(fā)病時(shí)間、疾病的嚴(yán)重程度和PSC在時(shí)間上不一致問(wèn)題如：25%PSC患者結(jié)腸正常，PSC發(fā)生于結(jié)腸病之前，切除結(jié)腸后對(duì)PSC病程并無(wú)影響等，新近有學(xué)者提出參與免疫反應(yīng)的部分淋巴細(xì)胞有記憶功能，早期激活后靜止下來(lái)，以后再遇刺激時(shí)啟動(dòng)疾病發(fā)生。上述觀點(diǎn)雖可解釋兩者關(guān)系的部分矛盾現(xiàn)象，尚無(wú)直接證據(jù)證明IBD是PSC直接病因，最合理解釋是兩種不同器官對(duì)共同病因的病理生理反應(yīng)差異。

　　原發(fā)性硬化性膽管炎

　　3、遺傳因素PSC在家族成員集中發(fā)病現(xiàn)象與HLA密切相關(guān)的事實(shí)提示遺傳因素在PSC發(fā)病中的重要作用。與PSC有關(guān)的HLA等位基因較多，它們?cè)赑SC發(fā)生、發(fā)展中可能起著不同作用。HLA-B8見(jiàn)于60%～80%的PSC患者，HLA-DRB1和DRw52a可能決定了PSC的遺傳易感性，而DR4的存在是病情迅速惡化的標(biāo)志。有報(bào)道PSC與TNF-α受體基因的多態(tài)性有關(guān)，TNF-α基因第308位上的堿基G取代A與PSC易感性明顯相關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-3）的多態(tài)性可能同時(shí)影響本病的易感性和疾病的發(fā)展。另有文獻(xiàn)顯示MICA-002堿基能明顯降低發(fā)生PSC的危險(xiǎn)性而MICA-008能增加發(fā)生PSC的危險(xiǎn)性。以上眾多的事實(shí)提示PSC的發(fā)生和發(fā)展有其內(nèi)在的遺傳基礎(chǔ)。

　　4、免疫因素目前更看重免疫機(jī)制，在細(xì)胞免疫方面，發(fā)現(xiàn)肝門(mén)管區(qū)及膽管周?chē)�浸�?rùn)的炎性細(xì)胞均以T淋巴細(xì)胞為主，門(mén)管區(qū)多數(shù)是具有免疫輔助誘導(dǎo)功能的T淋巴細(xì)胞亞型CD4，膽管周?chē)�主要聚集有抑制免疫和�?xì)胞毒性的另一亞型CD8細(xì)胞。正常人的膽管上皮皆由HLA-Ⅰ級(jí)抗原表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)PSC患者的膽管上皮由HLA-Ⅱ級(jí)抗原—DR表達(dá)，但在部分原發(fā)性膽汁性肝硬變（primarybiliarycirrhosis，PBC）及各種原因所致的肝外膽管梗阻者，膽管上皮中也有相同異常發(fā)現(xiàn)，膽管上皮的HLA-DR顆粒與PSC發(fā)病關(guān)系尚不清楚。體液免疫方面的證據(jù)多為非特異性：PSC患者血中各種免疫球蛋白水平不同程度升高；抗細(xì)胞核因子及抗平滑肌抗體陽(yáng)性；血液和膽汁中的免疫復(fù)合物水平增高及廓清受損；血中多發(fā)現(xiàn)抗中性粒細(xì)胞漿抗體（antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA）。有研究發(fā)現(xiàn)，一種僅表位于肝外膽管上皮和結(jié)腸上皮的肽類物質(zhì)，在16例PSC中約2/3的血清檢測(cè)為陽(yáng)性，而其他肝病及繼發(fā)性肝外膽管狹窄者檢測(cè)均為陰性，其病理生理作用還不清楚。

　　5、膽管缺血因素膽管缺血可造成缺血性壞死，導(dǎo)致膽管纖維化和硬化，出現(xiàn)淤膽和PSC的影象學(xué)和組織學(xué)變化，常出現(xiàn)于介入化療、肝移植和膽囊切除術(shù)后。嚴(yán)格意義上講膽管缺血所致硬化性膽管炎不屬PSC范疇。雖然各種致病因子都可能在PSC發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，但不同階段可能有一種或多種因素發(fā)揮主要作用。

　　臨床表現(xiàn)

　　原發(fā)性硬化性膽管炎

　　原發(fā)性硬化性膽管炎多見(jiàn)于年輕男性，而且往往與炎性腸病，尤其是潰瘍性結(jié)腸炎有關(guān)。其起病一般呈隱匿性，可有漸進(jìn)性加重的乏力，瘙癢和黃疸。以右上腹疼痛和發(fā)熱為表現(xiàn)的進(jìn)行性膽管炎發(fā)作不常見(jiàn)。一些患者可有肝脾腫大或有肝硬化的表現(xiàn)。該病后期呈門(mén)脈高壓，腹水，肝功能衰竭等肝硬化失代償期表現(xiàn)。

　　主要是梗阻性黃疸，呈進(jìn)行性的緩慢過(guò)程。一般無(wú)上腹絞痛病史，僅有上腹不適和用痛，伴有明顯的皮膚搔癢，有食欲減退、惡心和乏力等，少數(shù)病人可畏寒和發(fā)熱。白細(xì)胞檢查見(jiàn)淋巴細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞增多，血清、膽紅素、堿性磷酯酶和r-谷氨醯轉(zhuǎn)肽酶值均有升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，IgM高于正常。部分病人的抗核抗體和平滑肌抗體為陽(yáng)性，抗線粒體抗體為陰性，肝和尿含銅量增高。

　　疾病診斷

　　原發(fā)性硬化性膽管炎

　　PSC患病率不詳，以男性為多（男女之比約2:1），中位發(fā)病年齡小于40歲。典型癥狀有黃疸和瘙癢，以及非特異性癥狀如疲乏、納差、惡心、體重下降等。很多病人在診斷時(shí)沒(méi)有癥狀，但以后都會(huì)出現(xiàn)，晚期有肝硬化、肝功能衰竭、門(mén)脈高壓等表現(xiàn)。大多數(shù)病人伴有炎癥性腸�。↖BD），其中以潰瘍性結(jié)腸炎多見(jiàn)。

　　1、血液檢查大多數(shù)病人肝功能檢驗(yàn)顯示有瘀膽、AKP升高及轉(zhuǎn)氨酶輕度增高。隨著疾病進(jìn)展，血清膽紅素逐漸增高，血清白蛋白下降，血清銅藍(lán)蛋白增高，高球蛋白血癥，其中以IgM升高為多，自身抗體滴度也增高。曾認(rèn)為核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（p～ANCA）對(duì)診斷PSC有一定價(jià)值，但目前發(fā)現(xiàn)其他肝病，如自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等病人其陽(yáng)性率更高。

　　2、組織學(xué)改變大多數(shù)病人肝臟組織學(xué)改變非特異性，故肝活檢對(duì)PSC診斷價(jià)值不大，但可提示PSC及其組織學(xué)分期。本病組織學(xué)改變包括：膽管周?chē)�纖維化，匯管區(qū)炎癥，匯管周?chē)�性肝炎和肝�?shí)質(zhì)改變。隨著疾病進(jìn)展，匯管區(qū)纖維化增加。小葉間膽管減少，小葉間隔形成及最終形成膽汁性肝硬化表現(xiàn)。根據(jù)異常程度，組織學(xué)上可分為Ⅰ～Ⅳ期。第Ⅳ期為膽汁瘀積性肝硬化。

　　3、放射學(xué)檢查ERCP是目前診斷PSC最佳方法。經(jīng)皮肝穿刺膽道造影（PTC）一般用于內(nèi)鏡檢查失敗者。核磁共振膽道造影（MRCP）是一項(xiàng)有潛力檢查，但還需提高其成像質(zhì)量。PSC特征性的放射學(xué)表現(xiàn)為膽管不規(guī)則、多發(fā)局部狹窄和擴(kuò)張，膽道彌漫性狹窄伴正常擴(kuò)張段形成典型的“串珠狀”改變。最近歐洲5個(gè)醫(yī)學(xué)中心對(duì)394例病人進(jìn)行研究，其中73%累及肝內(nèi)和肝外膽管，僅有肝內(nèi)膽管改變者小于1%，僅有肝外膽管改變者為20%。有一種稱之為“小膽管”PSC，其診斷非常困難，因?yàn)槭芾勰懝芴�小，以至ERCP不能顯示其異常。這種病人伴有IBD，肝功能檢驗(yàn)顯示瘀膽表現(xiàn)；肝活檢與通常PSC相似。兒童PSC診斷比較困難，因?yàn)樵S多表現(xiàn)更象自身免疫性肝炎，在與后者鑒別時(shí)，應(yīng)多做ERCP檢查，特別是伴IBD者。

　　自然病程

　　原發(fā)性硬化性膽管炎

　　1、無(wú)癥狀與有癥狀者　內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展使越來(lái)越多的無(wú)癥狀病例得以診斷，PSC與IBD的強(qiáng)烈相關(guān)性促使醫(yī)師對(duì)肝功能異常的IBD患者進(jìn)行篩查，從而使越來(lái)越多的患者被早期診斷。

　　最新報(bào)道的無(wú)癥狀PSC患者占45%，與早期報(bào)道的10%～25%有所差異�？傮w而言，有癥狀與無(wú)癥狀的PSC患者在IBD發(fā)生率、起病平均年齡與男女比值方面并無(wú)差異。然而，Broome等對(duì)134名無(wú)癥狀患者與171名有癥狀患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，前者相對(duì)年輕，多見(jiàn)于男性，與IBD的關(guān)系更為密切，肝外膽管的累及較少。

　　2、復(fù)發(fā)PSC　復(fù)發(fā)是PSC患者移植后公認(rèn)的并發(fā)癥，發(fā)生率為6%～37%。巨細(xì)胞病毒性肝炎、男性、結(jié)腸未受累、受P供體性別錯(cuò)配、使用鼠單克隆抗體2CD3以及激素抵抗性排斥反應(yīng)與復(fù)發(fā)成正相關(guān)。盡管對(duì)其危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議，但出現(xiàn)以下情況應(yīng)高度懷疑PSC復(fù)發(fā)：移植90d后出現(xiàn)明顯的非吻合性狹窄，伴AKP持續(xù)高于2倍正常值上限，排除ABO血型不合、肝動(dòng)脈血栓或狹窄等情況。

　　3、小膽管PSC　約5%～10%的PSC患者表現(xiàn)為孤立的小膽管病變。小膽管PSC具有典型的PSC生化與組織學(xué)改變，但膽管造影正常。其PSC預(yù)后較好，但仍是一個(gè)進(jìn)展性疾病，發(fā)展為大膽管PSC的比例仍未可知。

　　4、重疊自身免疫性肝炎（AIH）　PSC重疊AIH在成人與小兒中都有報(bào)道。發(fā)生率大相徑庭（7.6%～53.8%）。這類患者可能對(duì)免疫抑制劑有反應(yīng)。明確診斷直接關(guān)系到治療的選擇。

　　臨床上出現(xiàn)以下情況考慮重疊綜合征的可能。年輕患者肝活檢提示明顯的界板性肝炎，血清IgG顯著升高，自身抗體陽(yáng)性，血清堿性磷酸酶升高但低于正常上限的2倍。當(dāng)然，不能單靠這些非特異性的特征作出合并AIH的診斷。

　　5、兒童　盡管有2歲以內(nèi)的病例報(bào)道，但PSC多在20歲初被診斷。男孩患病多于女孩，50%～80%合并IBD，近1P3的患者重疊AIH，除了肝活檢提示的界板性肝炎，這些患者通常有較高的IgG水平，自身抗體陽(yáng)性。兒童PSC的存活率較低，通常需要肝移植。低血小板計(jì)數(shù)、脾腫大、年齡較大與低生存率獨(dú)立相關(guān)。

　　癥狀治療

　　原發(fā)性硬化性膽管炎

　　1、乏力：乏力在淤膽性肝病中的病因未明，尚無(wú)特別有效的治療方法，包括UDCA。有人猜測(cè)其可能與抑郁相關(guān)，但一項(xiàng)用氟伏沙明（一種選擇性52羥色胺再攝取抑制劑）治療的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)經(jīng)過(guò)6周觀察，發(fā)現(xiàn)其對(duì)乏力或生活質(zhì)量指數(shù)無(wú)益。最近報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，93名PSC患者的乏力積分明顯低于普通人群，提示人們可能過(guò)分強(qiáng)調(diào)了這類患者的乏力癥狀。

　　2、瘙癢：膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂、考來(lái)烯胺對(duì)繼發(fā)于膽汁淤積的瘙癢十分有效，且不良反應(yīng)少，應(yīng)被列為治療的一線用藥。阿片類拮抗劑能阻止淤膽時(shí)過(guò)多的內(nèi)源性阿片類激動(dòng)劑的作用，對(duì)淤膽相關(guān)性瘙癢有效。所有阿片類拮抗劑（納美芬、納洛酮、納屈酮）在首次使用時(shí)都會(huì)出現(xiàn)戒斷反應(yīng)，但通常會(huì)在持續(xù)給藥2～3d后消失。昂丹司瓊（52羥色胺受體拮抗劑）可顯著改善瘙癢分值（視覺(jué)模擬評(píng)分法），但有待臨床實(shí)踐的評(píng)估。利福平是緩解淤膽性肝病瘙癢癥狀的有效藥物，其作用模式為介導(dǎo)微粒體藥物氧化系統(tǒng)的酶類，促進(jìn)內(nèi)源性致癢性物質(zhì)代謝；其在腸腔內(nèi)也有直接的抗微生物作用，從而改變次級(jí)膽汁酸的合成。但是利福平的使用在很大程度上受限于嚴(yán)重的特異性高敏反應(yīng)及其作為酶誘導(dǎo)劑與合用藥物的相互作用。

　　3、骨質(zhì)疏松：PSC患者存在各種骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素；肝硬化、膽汁淤積以及皮質(zhì)激素的使用等。研究者建議應(yīng)給以下慢性肝病患者進(jìn)行骨密度測(cè)定：臨床或組織學(xué)證明的肝硬化；膽紅素大于正常上限3倍并持續(xù)6個(gè)月。同時(shí)應(yīng)糾正患者的一般生活習(xí)慣，如限制飲酒、定期進(jìn)行負(fù)重練習(xí)、戒煙、合理飲食避免低體重指數(shù)，補(bǔ)充鈣與維生素D等。另外，如果髖部或脊柱的T2scores《2.5，對(duì)絕經(jīng)后婦女應(yīng)行激素替代治療，對(duì)性腺功能減退癥的男性應(yīng)考慮經(jīng)皮使用睪酮。二磷酸鹽可與激素替代治療同時(shí)應(yīng)用，也可作為無(wú)性腺功能減退的患者的用藥選擇。這些方法只是用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的經(jīng)驗(yàn)的外推，尚無(wú)循證支持。

　　4、脂溶性維生素缺乏：脂溶性維生素缺乏在淤膽性肝病中備受關(guān)注，但其臨床重要性仍存在爭(zhēng)論。MayoClinic對(duì)1995年參加其試驗(yàn)的病人進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)維生素A、D、E缺乏者分別占40%、14%、2%。另一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)72名移植前PSC患者進(jìn)行評(píng)估，其維生素缺失程度更為嚴(yán)重（缺乏維生素A、D、E者分別占82%、57%、43%）。因此，醫(yī)師應(yīng)重視PSC患者脂溶性維生素的缺乏，并予以適量補(bǔ)充。

　　治療方法

　　原發(fā)性硬化性膽管炎

　　目前尚缺乏特效的治療方法。外科治療的目的是引流膽汁，使膽管減壓，以減輕肝臟損害。在手術(shù)探查膽道時(shí)，須作膽管壁和肝活檢，并作術(shù)中膽道造影和膽汁的需氧及厭氧菌培養(yǎng)。對(duì)局限性狹窄者可行狹窄處擴(kuò)張，放入T形管、導(dǎo)尿管或塑料管及撐引流，引流管可自膽管切口或肝面引出。引流管最好留置1年以上，也有人主張長(zhǎng)期留置，甚至終生保留。

　　有時(shí)肝外膽管管腔太細(xì)，置管引流也會(huì)發(fā)生困難和失敗。雖有主張?jiān)讵M窄的膽管上作膽腸內(nèi)引流術(shù)的，但多因技術(shù)困難，減壓效果不理想，很少被人采用。一般認(rèn)為如病人經(jīng)內(nèi)科藥物治療后好轉(zhuǎn)或已發(fā)展有膽汁性肝硬化者，不宜作手術(shù)治療。有認(rèn)為如病人伴有活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎時(shí)，作結(jié)腸切除術(shù)可能對(duì)穩(wěn)定原發(fā)性硬化性膽管炎的病情有一定的幫助。近年來(lái)，已有人采用經(jīng)內(nèi)窺鏡或經(jīng)皮肝穿刺途徑作插管和作膽管氣囊擴(kuò)張術(shù)，但成功率不高。內(nèi)科治療主要是長(zhǎng)期應(yīng)用類固醇激素藥物，可緩解癥狀，但一般不改變其病程。早期效果較好，后期效果不理想。廣譜抗生素能控制膽管急性炎癥的發(fā)作，可與激素聯(lián)合應(yīng)用。也有人用免疫抑制劑如硫唑嘌呤等治療，但療效不肯定。

• 上一篇：乏特壺腹周?chē)��?/a>
• 下一篇：解析泌酸腺