血流動力學(xué)與動脈粥樣硬化
目前，我國15歲以上人群高血壓患病率為12%，約有1.6億高血壓患者。高血壓與心血管疾病(CVD)事件呈獨(dú)立連續(xù)線性相關(guān)。
維持血管細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能離不開血流機(jī)械力
血液流經(jīng)血管主要產(chǎn)生兩種機(jī)械力——剪切應(yīng)力(shear stress)和牽張應(yīng)力(stretch stress)。前者與血管長軸平行，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)，后者是垂直于血管壁的環(huán)形張力，作用于血管壁所有細(xì)胞，包括內(nèi)膜EC、中膜平滑肌細(xì)胞(SMC)和外膜成纖維細(xì)胞。
正常血壓產(chǎn)生的機(jī)械力對血管發(fā)育、細(xì)胞表型維持以及SMC收縮、舒張、增殖、分化等是必需的。在胚胎發(fā)育最早期，心臟搏動驅(qū)使血液向血管內(nèi)流動，并將胚體內(nèi)外血管連接成網(wǎng)，心臟血液輸入、輸出壓力不同導(dǎo)致動、靜脈形成。
成年后，正常剪切應(yīng)力刺激EC釋放多種生物活性物質(zhì)，如一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)等。NO可引起SMC舒張松弛，而ET則使之收縮，兩者相互作用能使血管張力保持在一定的范圍內(nèi)。NO還可抑制血小板黏附，抑制EC過度合成生長因子，防止SMC增殖。
正常牽張應(yīng)力除維持EC釋放NO和ET外，還可直接激活SMC內(nèi)鈣通道，使SMC收縮，同時(shí)啟動SMC自分泌或旁分泌系統(tǒng)，釋放多種血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管張力。
低剪切應(yīng)力的促AS作用
剪切應(yīng)力的高低取決于血管直徑、血液黏度和血流速度。長期高血壓患者動脈內(nèi)徑增大，流速減低，剪切應(yīng)力減低。研究發(fā)現(xiàn)，低剪切應(yīng)力動脈區(qū)域EC抗動脈粥樣硬化(AS)基因表達(dá)受抑，而促AS基因表達(dá)明顯增加，從而加速AS形成。
低剪切應(yīng)力狀態(tài)下，EC釋放NO減少，NO依賴的抗AS作用受破壞。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs) 活化，促進(jìn)EC攝取和合成低密度脂蛋白(LDL)，同時(shí)EC內(nèi)活性氧酶活性增加，加速LDL氧化，促進(jìn)氧化應(yīng)激。EC內(nèi)核因子kappa B激活，使一系列與炎性細(xì)胞浸潤有關(guān)的分子表達(dá)增加。
EC內(nèi)NO、纖溶酶原激活物抑制劑、轉(zhuǎn)化生長因子β等抑制細(xì)胞增殖的因子表達(dá)下調(diào)，同時(shí)ET、血管緊張素Ⅱ、血小板源生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子等表達(dá)上調(diào)， 促進(jìn)了SMC遷移、分化和增殖。EC表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)增加，可降解血管壁和斑塊纖維帽中的細(xì)胞外基質(zhì)，破壞斑塊穩(wěn)定性，同時(shí)一氧化氮合酶、前列環(huán)素和組織型纖溶酶原激活物表達(dá)受抑，促進(jìn)斑塊血栓形成。
高牽張應(yīng)力引起AS的分子機(jī)制
高血壓使管壁牽張應(yīng)力明顯增加，直接損傷內(nèi)皮，并促進(jìn)中膜平滑肌細(xì)胞遷移、增殖、凋亡、分化及炎癥發(fā)生。
高牽張應(yīng)力可直接激活體外培養(yǎng)的SMC內(nèi)與細(xì)胞增殖或凋亡相關(guān)的信號通路，如PDGF受體-ras/rac-MAPKs通路，引起細(xì)胞過度增殖；激活SMC內(nèi)與細(xì)胞遷移相關(guān)的信號通路，導(dǎo)致SMC遷移到內(nèi)膜下層；誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞、骨髓基質(zhì)干細(xì)胞及外膜血管祖細(xì)胞等分化為SMC和EC，參與AS斑塊新生內(nèi)膜的形成；促進(jìn)SMC內(nèi)多種炎癥因子表達(dá)，引起SMC炎癥反應(yīng)。
我們研究發(fā)現(xiàn)，牽張應(yīng)力可直接激活細(xì)胞膜PDGF受體，并啟動細(xì)胞內(nèi)經(jīng)典的生長因子信號通路，從而導(dǎo)致細(xì)胞的病理改變，還可非特異性激活更多的細(xì)胞膜受體，并據(jù)此提出細(xì)胞膜受體、離子通道、離子泵等作為機(jī)械力感受器（mechanoceptor)而被非特異性激活的假設(shè)。
該假設(shè)對高血壓治療提出了新問題：需要采用什么策略以防止和逆轉(zhuǎn)異常機(jī)械力引起的細(xì)胞多信號通道同步激活而導(dǎo)致的心腦血管病變？
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