最近，基于CHB患者HBV特異性CTL細(xì)胞功能損害特點(diǎn)研發(fā)的T細(xì)胞受體(TCR)導(dǎo)向的T細(xì)胞治療和TCR樣抗體治療，可能會(huì)成為治療CHB新的干預(yù)手段。
干擾素治療的意義
一般認(rèn)為第一階段變化主要通過(guò)抗病毒藥物實(shí)現(xiàn)，而第二、第三階段變化，除了抗病毒藥物繼續(xù)抑制病毒復(fù)制外，機(jī)體免疫應(yīng)答承擔(dān)了進(jìn)一步清除病毒抗原和共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)的重任。
干擾素具有直接抑制病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，其中免疫調(diào)節(jié)所獲得的病毒持久控制是干擾素療效維持的關(guān)鍵因素，這與干擾素治療后長(zhǎng)期應(yīng)答率和HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率優(yōu)于核苷類(lèi)似物有關(guān)。這提示，提高機(jī)體免疫應(yīng)答能力可增強(qiáng)抗病毒治療療效，從而獲得持續(xù)性應(yīng)答。
免疫調(diào)節(jié)治療是臨床痊愈的新希望
目前正在進(jìn)行研究的CHB免疫治療技術(shù)包括細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK細(xì)胞)、HBV抗原激活的DC疫苗、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(CTL)、HBV多肽疫苗及免疫復(fù)合物疫苗等，但大多數(shù)還處于臨床前研究和臨床試驗(yàn)階段。
我們也對(duì)HBV抗原激活的DC疫苗及自體CIK過(guò)繼回輸療法進(jìn)行了深入的臨床研究，發(fā)現(xiàn)這些方法聯(lián)合抗病毒治療有可能提高療效。
須指出的是，這些治療方案的臨床療效需要大規(guī)模臨床研究確認(rèn)，特別是需要對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療的時(shí)機(jī)、療程及如何與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用才能產(chǎn)生最佳效能等問(wèn)題進(jìn)行深入研究。
綜合治療的“爬坡”假說(shuō)
根據(jù)目前的研究結(jié)果和臨床觀察到的現(xiàn)象，CHB抗病毒治療須跨越三座“大山”才有可能使患者恢復(fù)健康。
這三座“大山”是：(1)病毒持續(xù)存在(病毒持續(xù)復(fù)制，存在大量病毒抗原和cccDNA)，(2)肝臟病理學(xué)異常(肝臟炎癥、壞死、纖維化等)，(3)機(jī)體抗HBV免疫應(yīng)答低下(機(jī)體固有和特異性免疫損傷及肝臟免疫耐受增強(qiáng)，圖1a)。
基于上述原理，我們提出了CHB治療的“爬坡假說(shuō)”，即應(yīng)首先進(jìn)行最基本的抗病毒治療，有效抑制HBV DNA復(fù)制和抗原合成，為機(jī)體免疫功能的恢復(fù) “減壓”，同時(shí)進(jìn)行保護(hù)肝臟治療，阻斷肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)程。
僅抑制病毒復(fù)制似乎仍無(wú)法恢復(fù)受損的免疫系統(tǒng)，須借助外力進(jìn)一步提高機(jī)體抗病毒免疫功能，即在抗病毒和保肝治療基礎(chǔ)上聯(lián)合有效的免疫調(diào)節(jié)治療，幫助患者發(fā)生HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，充分恢復(fù)患者抗病毒免疫應(yīng)答，最終達(dá)到持久清除病毒、恢復(fù)機(jī)體保護(hù)性免疫的目的。
�。�1） 足夠的抗病毒治療聯(lián)合輔助免疫調(diào)節(jié)治療可能有助于跨越這道“鴻溝”，部分患者表現(xiàn)為血清HBsAg轉(zhuǎn)換，預(yù)示著這部分患者達(dá)到了“康復(fù)”。
�。�2）與健康人(高高在上者)相比，CHB患者(坐在輪椅上)存在病毒持續(xù)復(fù)制、肝臟病理學(xué)異常和機(jī)體抗HBV免疫應(yīng)答水平低下三種改變，這是影響CHB患者康復(fù)的“三大難題”。
�。�3）臨床上的有效治療是將“三座大山”推倒，使之改變?yōu)?ldquo;斜坡”，為患者建立一種“無(wú)障礙”上升通道。但抗病毒療效通常只表現(xiàn)為病毒復(fù)制完全被抑制，肝功能恢復(fù)正常，甚至出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，很難出現(xiàn)血清HBsAg轉(zhuǎn)換，主要原因可能是療程不足及患者免疫功能低下。患者和健康人之間仍存在一個(gè)“鴻溝”。
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