乙肝患者應(yīng)該何時(shí)開始抗病毒治療一直是個(gè)熱點(diǎn)問題。各個(gè)乙肝指南推薦的乙肝抗病毒治療適應(yīng)癥也不盡相同。很多專家都在呼吁乙肝個(gè)體化治療的研究，也就是根據(jù)每個(gè)患者的各方面因素來綜合衡量何時(shí)開始治療，應(yīng)該如何治療。對(duì)于一些情況較為特殊的患者，例如HBV DNA較低，ALT正常或略高于正常值，是否應(yīng)該開始抗病毒治療一直存在爭(zhēng)議。那么就來綜合分析一下乙肝抗病毒開始治療的時(shí)機(jī)。
一、各指南推薦的抗病毒治療指征
乙肝指南全解讀中總結(jié)了現(xiàn)在各個(gè)指南對(duì)于抗病毒治療指征的推薦，如下圖所示，對(duì)于HBV DNA、ALT及肝纖維化的閾值設(shè)定各指南都有所不同。EASL和NICE指南推薦中包含了更多需要治療的患者，特別是對(duì)于HBV DNA 介于2000-20000 IU/mL，ALT介于1-2倍正常值上限的一部分人群。
APASL 2015乙肝指南推薦意見中明確提到?jīng)Q定治療的三個(gè)方面因素為：HBV DNA水平、ALT水平和肝纖維化評(píng)估。如果患者HBV DNA水平較低，ALT正�；蚴墙橛�1-2倍正常值之間，就需要來評(píng)估肝纖維的程度了。綜合考慮以上因素后確定患者是否需要開始抗病毒治療，別過度治療也別耽誤治療。后面將為您詳細(xì)分析這三方面因素。
二、決定治療的三方面因素
1、HBV DNA
無疑HBV DNA是決定治療的重要指征。REVEAL-HBV研究證實(shí)了HBV DNA水平和肝癌、肝硬化的發(fā)生率具有相關(guān)性。很多患者發(fā)現(xiàn)自己HBV DNA陽性后就希望能開始治療了，但我們從指南的推薦中可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)于HBeAg陽性患者來說，指南推薦的HBV DNA閾值一般為20000 IU/mL（EASL和NICE的推薦為2000 IU/mL），對(duì)于HBeAg陰性的患者，指南均設(shè)定為2000 IU/mL。那么對(duì)于HBV DNA《2000 IU/mL的患者或是HBV DNA介于2000-20000 IU/mL的HBeAg陽性的患者是否就無需治療了呢
HBV DNA是無法單獨(dú)對(duì)疾病分期進(jìn)行判斷的。當(dāng)患者處于以上灰色區(qū)域時(shí)，可能需要結(jié)合其他指標(biāo)輔助判斷是否需要治療。首先是ALT的水平，其次是HBsAg的水平。高嘉宏教授2014年發(fā)表在Clin Mol Hepatol文章中列出了亞洲慢乙肝患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于HBV DNA《 2000 IU/mL的HBeAg陰性患者，若是ALT水平上升是具有中等風(fēng)險(xiǎn)的，如果ALT水平正�？梢愿鶕�(jù)HBsAg水平來確定患者是肝癌低風(fēng)險(xiǎn)還是最小風(fēng)險(xiǎn)人群。
ERADICATE-B研究表明HBsAg定量有助于低病毒載量患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)。HBV DNA《 2000 IU/mL以及HBsAg ≥ 1000 IU/mL患者的肝癌年發(fā)生率也高達(dá)0.33%。因此這部分患者可以通過ALT水平等因素來綜合判斷是否開始進(jìn)行治療。
2、ALT 水平
ALT水平對(duì)于患者來說應(yīng)該是最為熟悉的。轉(zhuǎn)氨酶高說明肝臟可能有炎癥了，那么是否就需要治療呢？現(xiàn)在大部分指南對(duì)于是否開始治療的ALT水平定為高于2倍正常值，EASL和NICE指南則是定為高于1倍正常值。介于1-2倍正常值之間的患者是否需要進(jìn)行治療。
對(duì)于ALT水平較低甚至是正常的慢性乙肝患者中，許多患者的肝組織已經(jīng)有了明顯的病變，甚至有的已經(jīng)進(jìn)展為肝硬化或肝癌。數(shù)據(jù)顯示14%-40%轉(zhuǎn)氨酶正常的患者有進(jìn)展期肝纖維化，需要進(jìn)行抗病毒治療。那為什么ALT會(huì)不變呢？ALT只是間接反映肝組織驗(yàn)證，并不與炎癥的程度呈正相關(guān)，肝細(xì)胞壞死程度與ALT水平未必相關(guān)，因此ALT水平正常這未必需不要治療。Kumer研究發(fā)現(xiàn)40%的無癥狀的HBsAg陽性的患者在ALT水平正常的情況下仍然發(fā)生了肝纖維化。Yuen的研究發(fā)現(xiàn)ALT《 2×ULN的患者并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與ALT 2-6×ULN相似。Hoang的研究則發(fā)現(xiàn)40歲以上ALT《 2×ULN的無肝硬化的慢乙肝患者在不治療的情況下肝癌發(fā)生率依然較高。
因此對(duì)于ALT指南推薦水平應(yīng)該結(jié)合肝組織的檢查來決定。
3、肝纖維化評(píng)估
對(duì)于ALT正常或是介于1-2倍正常值的這部分人群應(yīng)該通過肝纖維化的診斷來確定是否需要治療，如果有明顯的炎癥和/或肝纖維化，則需要接受抗病毒治療。近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)于抗病毒治療都更加積極，適應(yīng)癥也適當(dāng)放寬，不會(huì)再硬性要求ALT》2×ULN。對(duì)于ALT較低的患者需要結(jié)合肝纖維化評(píng)估，年齡以及家族史等綜合考慮是否需要治療。如下表所示情況的患者均需要通過肝纖維化評(píng)估來確定治療需要。
我們發(fā)現(xiàn)有的指南甚至推薦ALT正常的患者接受肝纖維化的評(píng)估，這是由于年齡或者是家族史的原因會(huì)導(dǎo)致患者肝病風(fēng)險(xiǎn)增大。2015 APASL指南推薦中Sarin教授強(qiáng)調(diào)，在亞洲，患者接受治療評(píng)估的年齡應(yīng)該是25歲，這與歐美不同（35歲或40歲），因?yàn)閬喼奕说膲勖陀谶@些地區(qū)。因此患者應(yīng)該適時(shí)的進(jìn)行肝纖維化的評(píng)估，不論是通過無創(chuàng)性的Fibroscan還是肝活檢。
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