今兒一上線不久，有位美女就提醒看到新聞，說滿世界的HIV大進(jìn)展呢，一狗，原來是這么一則：據(jù)新華社電 美國和泰國研究人員24日共同宣布，雙方合作開發(fā)試驗(yàn)的一種“聯(lián)合疫苗”可以將人體感染艾滋病病毒的風(fēng)險(xiǎn)降低31．2％。這是人類首次獲得具有免疫效果的艾滋病疫苗。
真是個(gè)令人振奮的消息�。�
為了趕這個(gè)趟兒，顯示我們反應(yīng)迅速，我找了一篇以前寫的關(guān)于艾滋疫苗研究的文章，這就貼上。希望是拋磚引玉，馬上有更加懂行的松鼠跟進(jìn)。
作為人類所能擁有的最有效的公共衛(wèi)生安全手段之一，疫苗幫助我們把天花從這個(gè)星球上掃地出門了，也差不多在腦灰質(zhì)炎身上完成了同樣的偉業(yè)，不過，迄今仍有大批無法用疫苗控制的傳染性疾病出沒在我們周圍：登革熱、埃博拉、C型肝炎、瘧疾、SARS、肺結(jié)核……這份長長名單上，艾滋病可能是最最令人不安的名字。
2005年全世界新的艾滋病感染者達(dá)到了410萬，2001～2005年間抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的增長人數(shù)為100萬——人們早就發(fā)現(xiàn)，憑借現(xiàn)有的治療手段根本控制不了它那毀滅性的滲透侵蝕，即便能夠在一定程度上減少死亡，但情況如此復(fù)雜，并且費(fèi)用急劇上升，對那些貧窮的艾滋病重災(zāi)國家無疑是一個(gè)無法承受的負(fù)擔(dān)。
三部曲
解決這個(gè)問題的關(guān)鍵是能夠得到有效的疫苗。以往，疫苗要么是用活性減弱至不能引發(fā)疾病的病原體、要么是用死去的或者沒有繁殖能力的病原體制成，由于它包含原病原體的生物特征，但不具有那么強(qiáng)烈的感染性和破壞性，所以人體接種后能夠在安全的條件下形成針對原病原體的抗體。后來基因技術(shù)的出現(xiàn)，又給疫苗設(shè)計(jì)帶來了另一個(gè)方向，就是選擇性引入病原體的部分基因，這樣能夠大大降低整體引入的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)方法最初實(shí)現(xiàn)于一種乙肝疫苗的開發(fā)，那是在1984 年，HIV病毒能夠引發(fā)艾滋病被確認(rèn)后不久，科學(xué)家很快想到，這也是一條研制HIV疫苗好法子。
把設(shè)想運(yùn)用到實(shí)踐中去，需要經(jīng)歷三部曲：概念－合成－試驗(yàn)，一路上隨時(shí)遭遇攔路虎。首先遇到的困擾就是人們還不十分清楚HIV的傳遞機(jī)制以及人類免疫系統(tǒng)對此的反應(yīng)，于是也不能確定疫苗當(dāng)中應(yīng)該包含有HIV病毒的哪一部分，并且，是以什么方式存在。19世紀(jì)，法國化學(xué)家、微生物學(xué)家和免疫學(xué)家巴斯德（Louis Pasteur，1822~1895年）找到了狂犬病疫苗，但他并不真正了解這其中的機(jī)理，只是通過不停地試驗(yàn)、不停地出錯(cuò)才獲得成功。時(shí)至今日，這種瞎打瞎撞的情況并沒有得到多大改觀，HIV疫苗的研制仍然維持著經(jīng)驗(yàn)主義獨(dú)步天下的局面，所以疫苗設(shè)計(jì)者對試驗(yàn)的依賴當(dāng)然是不言而喻。
一旦在實(shí)驗(yàn)室中合成了符合預(yù)期結(jié)構(gòu)的候選疫苗，它就將被投入一系列的試驗(yàn)并逐步得到增強(qiáng)，開始在老鼠身上進(jìn)行，然后輪到猴子。但是，動物模型盡管有一定作用，卻不見得帶來終極解決。事實(shí)上，唯一能和人一樣被HIV感染的動物只有黑猩猩，但感染多年并不患病，而且它是稀有動物，不可能大量用于試驗(yàn)。而猴子是不能HIV感染的，它們只會被HIV的近親，一種叫做猿免疫缺損病毒（SIV）的病毒感染，SIV在猴子身上引起的免疫缺陷癥狀與HIV在人身上引起的癥狀相同。于是科學(xué)家制造出了一種HIV和SIV的雜交種SHIV，這比使用SIV模型有了一大進(jìn)步。
能夠確定一種疫苗是否有效的方法只有進(jìn)行人體試驗(yàn)。
能夠進(jìn)入臨床試驗(yàn)的候選疫苗也只有很少一部分，試驗(yàn)分為三期，每個(gè)階段都需要志愿者。Ⅰ期僅僅涉及幾十個(gè)人，初步測試安全性和免疫反應(yīng)，時(shí)間為 12～18個(gè)月，較容易實(shí)現(xiàn)。Ⅱ期的規(guī)模擴(kuò)大到幾百人，這個(gè)階段主要研究免疫系統(tǒng)是否對疫苗產(chǎn)生反應(yīng)，以及如何反應(yīng)，持續(xù)2年。Ⅲ期進(jìn)一步達(dá)到幾千人，將在統(tǒng)計(jì)意義上決定疫苗是否有用，持續(xù)3~4年。目前全世界共有39個(gè)艾滋病疫苗試驗(yàn)正在進(jìn)行中，僅3種進(jìn)入了第三個(gè)階段。
這幾年還發(fā)展出了一個(gè)Ⅱb期，也稱為“原理測試”階段，算是補(bǔ)基礎(chǔ)研究之白。
對于成熟的疫苗來說，第四階段的試驗(yàn)也是不可忽略的：這是在一種疫苗已經(jīng)獲得了使用準(zhǔn)許之后，鑒定其在控制條件以外是否真正有效，有效期有多長，有神么副作用。
在進(jìn)入人體試驗(yàn)之前，研究者需要花一到兩年時(shí)間去了解在哪里開展會比較合適，他們通過公眾團(tuán)體搜集各種信息，如一個(gè)地區(qū)的感染率和每年的新增比率。一般來說，試驗(yàn)總是選在感染高危人群中進(jìn)行，招募自愿者主動參與，給他們分別注射疫苗或安慰劑（但本人并不知道注射的是哪一種）。在疫苗試驗(yàn)過程中，研究者仍然會提醒志愿者要注意使用現(xiàn)有的防范措施，如安全套、殺菌劑和干凈的針頭。因?yàn)�，沒人敢說疫苗是有效的。
此路不通
有效的疫苗能喚起人體的免疫系統(tǒng)進(jìn)行自發(fā)有效的抵抗。免疫系統(tǒng)指一套識別并清除引起疾病的病原體的機(jī)制，它能夠分辨出什么是入侵者，什么是自家人，并通過免疫反應(yīng)來摧毀入侵者。人體主要有兩種疾病特效免疫系統(tǒng)：體液免疫和細(xì)胞免疫。前者通過造出抗體蛋白，在血液中認(rèn)出特殊的病原體如HIV，從而搶在它感染人體細(xì)胞之前就抑制它的活性。后者是在病原體感染了細(xì)胞之后產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，它的作用是認(rèn)出并銷毀已經(jīng)被感染的自體細(xì)胞，這樣病毒失去了存活條件，就不能復(fù)制增殖進(jìn)而感染其他健康細(xì)胞了。
很多科學(xué)家相信對于HIV疫苗來說，兩種免疫反應(yīng)都是很重要的，但迄今他們還沒有任何辦法在非實(shí)驗(yàn)室條件下引起抗體反應(yīng)即體液免疫。在上個(gè)世紀(jì)80 年代，按照以往其他疫苗的慣例，早期的艾滋病疫苗研究幾乎把所有的主意力都集中在引發(fā)抗體反應(yīng)上。有一種思路是制造出HIV病毒包膜的次級結(jié)構(gòu)，經(jīng)過純化后把它當(dāng)作疫苗來使用。不幸的是，雖然這些次級結(jié)構(gòu)在實(shí)驗(yàn)條件下引發(fā)了抗體，但卻未能對從感染者身上取得的病毒產(chǎn)生抗體。根據(jù)這個(gè)想法做成的疫苗，有一種已經(jīng)深入到人體試驗(yàn)Ⅲ期，還是不得不以宣告失敗告終。
要讓人體對HIV病毒發(fā)生抗體反應(yīng)，實(shí)在難如登天，這是由病毒的一些特性所決定的：它具有異常豐富的分支，能夠快速變異，讓免疫細(xì)胞來不及識別；強(qiáng)大的適應(yīng)性使它有辦法隱藏抗體可附著的抗原成分；它能與細(xì)胞發(fā)生結(jié)合，潛伏起來免受攻擊，直至適當(dāng)條件下被重新激活；它破壞對免疫反應(yīng)至關(guān)重要的CD4+ 細(xì)胞；更恐怖的是，部分抗體甚至能助長HIV 的感染。
多年下來屢戰(zhàn)屢敗，此路看似不通。
當(dāng)時(shí)有人注意到，在兩種人身上存在著奇特的免疫現(xiàn)象：一種是長期暴露在HIV環(huán)境中卻保持HIV陰性的人，稱為長期暴露血清反應(yīng)陰性者（exposed-seronegatives，ESNs），包括一些伴侶是病毒攜帶者的人，一些性工作者，以及一些接受攜帶者母親哺乳的嬰兒。另一種稱為“長期未發(fā)展者”（long-term non-progressors，LTNPs），他們是HIV陽性者，但一直沒有出現(xiàn)免疫缺陷，有的已經(jīng)感染了20年以上，自己都不知道，因?yàn)閺膩頉]有出現(xiàn)過癥狀，他們血液中的病毒水平也非常低。研究發(fā)現(xiàn)ESNs和LTNPs對HIV有細(xì)胞免疫反應(yīng)，但并無抗體反應(yīng)。
這個(gè)事實(shí)促使不少研究者調(diào)整了原來的想法，意識到第一個(gè)艾滋病疫苗或許是一種與傳統(tǒng)疫苗不同的疫苗。大多數(shù)疫苗從抗體反應(yīng)入手用來防止感染，而第一個(gè)艾滋病病毒疫苗可能需要從細(xì)胞免疫入手，將用來防止或延遲受感染人群的發(fā)病。如此，一個(gè)新的概念——部分有效疫苗——應(yīng)運(yùn)而生。
方案種種
疫苗設(shè)計(jì)中的重大主題就是決定讓這種疫苗針對HIV的哪一部分引起免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)所具有的抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell）往往能自行將病原體蛋白“劃分”為各個(gè)片斷，稱為抗原基。HIV總共包括9個(gè)基因（env，gag，pol，nef，tat，rev，vpr，vif，vpu），它們都可以成為免疫系統(tǒng)的目標(biāo)，HIV疫苗研制中，好幾種抗原基都被引入過，當(dāng)然并不是引入得越多越好，更多抗原基固然可以避免遺漏有用的部分，但這同時(shí)也意味著疫苗的設(shè)計(jì)和制造都變得更為艱難復(fù)雜。并且載體也有一個(gè)“合作” 限制——它們不可能無限地接長病毒片斷。例如Merck公司的Ad5疫苗就選用了3個(gè)：gag，pol和nef，他們的依據(jù)來源于一些感染者身上的特效T 細(xì)胞反應(yīng)，分析認(rèn)為這幾個(gè)基因成為目標(biāo)的幾率較高。
HIV病毒
另一個(gè)促使他們作出選擇的理由是這幾個(gè)基因在幾種HIV亞型中的變化性較小。HIV變體繁多：在北美和歐洲地區(qū)發(fā)現(xiàn)的HIV病毒大多相似，被稱為B 亞型；在非洲，A、C、D亞型較常見；幾種不同亞型混合的情況稱作流通重組形式（circulating recombinant forms，CFRs），比如泰國地區(qū)，人們原以為當(dāng)?shù)剌^為廣泛的是E亞型，后來發(fā)現(xiàn)是一種A亞型和E亞型的混合體，命名為CFR01-AE。HIV在全球的多種變體給疫苗研究帶來了極大挑戰(zhàn)，因?yàn)槟軌虮嬲J(rèn)一種亞型的免疫系統(tǒng)未見得能辨認(rèn)其他亞型。因此比較常見的做法是將重心置于在各種亞型中形態(tài)都較穩(wěn)定的基因上（就實(shí)際情況而言，env最善變，而gag還比較老實(shí)）。之前眾多候選疫苗都針對B亞型，現(xiàn)在針對其他亞型的疫苗研究也逐步增多了。
如今，基于各種思想設(shè)計(jì)合成的HIV疫苗可謂五花八門——
DNA疫苗
這種疫苗包含了部分HIV基因和一些無害細(xì)菌的DNA（稱為質(zhì)體），1989年第一次制造出這種疫苗的時(shí)候，很多研究者相信它幾乎帶來了一場疫苗革命：它不僅在老鼠身上引起了免疫反應(yīng)，而且生產(chǎn)起來既簡單又便宜，還不需要冷凍保藏，這么多好處簡直讓人不敢相信自己的眼睛。果然，接下去就出問題了，它在人身上沒有取得任何有意義的效果。但是有一部分科學(xué)家一直沒有放棄DNA疫苗的思路，希望能夠找到某種辦法來�，F(xiàn)在采取的做法是把它和其他疫苗配合使用，如最初使用DNA疫苗，幾個(gè)禮拜后用一種活性載體疫苗來推進(jìn)。
活性載體疫苗
它使用一種無害病毒作為載體將HIV病毒的一部分載入。病毒載體都有它的利與弊，這取決于它的特性，如能夠“運(yùn)送”多少病毒，感染哪一種主體病毒，在主體中存活多久，增殖的難易程度如何。有一種使用減弱了的感冒病毒腺病毒的疫苗大概是最有希望的活性載體疫苗，已經(jīng)進(jìn)入了“原理測試”階段。另一種基于鳥類病毒金絲雀痘病毒的疫苗從1994年開始進(jìn)行試驗(yàn)，目前進(jìn)入了Ⅲ期。另一種利用了減弱的MVA病毒，該病毒的近親被用來制造天花疫苗。新的載體還包括VEE 病毒，它能夠感染免疫反應(yīng)起始階段的重要輔佐細(xì)胞——抗原呈遞細(xì)胞；AAV病毒，它在主體內(nèi)的存活時(shí)間較長，能夠引起更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。有的實(shí)驗(yàn)室也使用減弱了的真菌，如酵母菌，南非的科學(xué)家們甚至在開發(fā)植物型載體，希望它們可以用來口服。
肽疫苗或脂肽疫苗
它包括HIV病毒的一些片段，可以是最能引起免疫反應(yīng)的一段。然而早期的肽疫苗候選者都被否決了，因?yàn)橐鸬拿庖叻磻?yīng)微不足道。眼下法國的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)制出了和脂肪分子相連的肽鏈，看來此舉有助于增強(qiáng)疫苗的致免疫力。有一種肽疫苗已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期試驗(yàn)。另一種則用來作為金絲雀痘病毒疫苗的輔助，Wyeth公司也開發(fā)了一種肽疫苗。
值得一提的還有治療性疫苗這個(gè)概念，它是針對被病原體感染的無癥狀攜帶者或已發(fā)病者而應(yīng)用的一類新型疫苗，在某種范圍內(nèi)，因?yàn)槟壳皩Π滩』颊卟扇〉闹委煼椒ê鸵呙缪兄贫贾铝τ谌?shí)現(xiàn)HIV特效T細(xì)胞反應(yīng)，這一共同之處使得科學(xué)家綜合病原學(xué)與免疫學(xué)理論并結(jié)合應(yīng)用提出了新的研究領(lǐng)域。
治療型疫苗還沒有出現(xiàn)過完全成功的先例，是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)的課題，在已經(jīng)進(jìn)行過的同類型研究當(dāng)中，急性炎癥性皮膚病帶狀皰疹（herpes zoster）疫苗取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。Merck公司的Ad5疫苗正在進(jìn)行兩項(xiàng)治療型試驗(yàn)。一種在載體上僅僅編入了單個(gè)抗原基，一種編入了3個(gè)抗原基，研究的目的是確定慢性感染者接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）之后在中斷期間能否自行對病毒的復(fù)制產(chǎn)生控制。
最近，好幾種候選疫苗都首次進(jìn)入了治療試驗(yàn)，包括GSK公司的一種引進(jìn)nef/tat/gp120等基因的疫苗，VRC公司的多質(zhì)體疫苗，還有 Wyeth公司的一種接入了細(xì)胞因子1L－12和1L－15的疫苗，它們都只是作為輔助。單獨(dú)作為治療藥物進(jìn)行研究的疫苗只有Dermavir，它幾乎包含了HIV的整個(gè)基因組，在短尾猴身上引起了強(qiáng)烈的T細(xì)胞反應(yīng)，目前剛剛進(jìn)入第Ⅰ階段人體試驗(yàn)。GSK的GW825780也是治療型疫苗候選，但還沒有真正在感染者身上開始試驗(yàn)，它的與眾不同之處在于使用了一種特殊的設(shè)備，叫做基因槍或者顆粒介質(zhì)表皮裝置�；驑寣NA質(zhì)體涂覆到細(xì)微的金粒上，然后將這些顆粒“射”進(jìn)皮膚。它的最大潛能是有可能直接引起抗體反應(yīng)而非細(xì)胞反應(yīng)。
放手一搏
長久以來，只有少數(shù)藥品公司參與了HIV疫苗的研制，這和疫苗受到的重視和資金投入不夠不無關(guān)系，正應(yīng)了比爾·蓋茨的一句話：“只有當(dāng)政府出資的時(shí)候，市場才會為窮人服務(wù)。” 不過，說歸說，信不信邪是另外一回事。蓋茨贊助了IAVI，接下來的5年中會有2.27億美元的投入該領(lǐng)域。
世界各地進(jìn)行艾滋疫苗人體試驗(yàn)的試點(diǎn)分布
這場金錢、人才投入浩大無比的持久戰(zhàn)，我們已經(jīng)打到了什么階段呢？
AIDSVax完成了大規(guī)模的試驗(yàn)，雖然沒有獲得成功，但是研究者認(rèn)為它的意義還是非凡的，從該試驗(yàn)以及其他研究中得到的經(jīng)驗(yàn)可以用于指導(dǎo)今后工作。本次大會關(guān)于HIV疫苗的一個(gè)衛(wèi)星會議上，專家認(rèn)為臨床試驗(yàn)中有希望的候選疫苗是Sanofi Pasteur/VaxGen和Ad5。在泰國開展的Sanofi Pasteur是第一個(gè)“基于團(tuán)體”的致敏強(qiáng)化研究，第一個(gè)美國政府贊助的Ⅲ期研究，也是目前志愿者隊(duì)伍最龐大的一個(gè)，擁有16000名志愿者。
在泰國舉行的HIV疫苗試驗(yàn)被寄予厚望
Merck公司的Ad5疫苗目前還處于大規(guī)模的原理測試階段，這是第一個(gè)大規(guī)模的HIV疫苗原理測試，在艾滋病病毒疫苗試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)（HVTN）的指導(dǎo)下展開。截止2006年7月31日，已經(jīng)有2079人參加了此試驗(yàn)，其中1/3為女性，這些志愿者分布于美國、加拿大、海地、多米尼加共和國、波多黎各、牙買加、秘魯、巴西以及澳大利亞。
放眼全球范圍，更多的候選藥物正處于臨床前測試及小型階段和試驗(yàn)階段。已經(jīng)取得的結(jié)果，基本上都讓人失望。有人預(yù)言，也許最終的出路還是要回到抗體反應(yīng)上來，但需要找到更好的病毒包膜。
HIV疫苗研究近幾年在公眾策略上已經(jīng)有了長足進(jìn)展，得到了更廣泛的支持。如美國國家衛(wèi)生研究院（national institute of health）決定出資讓杜克大學(xué)的Barton Haynes領(lǐng)銜的HIV/AIDS疫苗免疫中心集中力量放手一搏，這支信誓旦旦地發(fā)出了打倒攔路虎宣言的組合，是一支由精英組成的綜合研究團(tuán)隊(duì)：阿拉巴馬大學(xué)的George Shaw，他的專項(xiàng)是急性或早期HIV感染中的抗體反應(yīng)；Joe Sodroski，對HIV包膜縮合物結(jié)構(gòu)了如指掌；Norman Letvin，他在短尾猴身上用SIV病毒做了很多工作。他們能否帶來轉(zhuǎn)機(jī)？就讓時(shí)間說明一切吧。
世界為何需要HIV疫苗？
目前的艾滋病防范受到了各種條件的制約：在性別上的不平衡，女性尚無保護(hù)自身免受感染的方法（這一情況隨著女用安全套和殺菌劑的開發(fā)推廣會得到部分改善）；預(yù)防用品的供應(yīng)不規(guī)范；知識和可獲得的東西并不能改變?nèi)说男袨榉绞剑热缯l都知道抽煙有害健康，但全世界的煙民并不因此減少，同樣，想要讓他們那些艾滋病高危人群發(fā)生持續(xù)的行為改變非常困難。
部分有效HIV疫苗
目前有兩種方式定義部分有效HIV疫苗，第一種定義相對容易理解，就是能夠在一定人群中對部分人起到保護(hù)作用、而對另外一部分人沒有明顯作用的疫苗，這種情況是可能發(fā)生的，人的免疫系統(tǒng)受到許多因素的影響，因此也影響到人對疫苗的反應(yīng)能力。比如早期Salk公司生產(chǎn)的腦灰質(zhì)炎疫苗，就只有60%的有效性。另一種定義就是，這種疫苗不能完全起到阻止病原體的作用，但是可以降低疾病的破壞程度。
在目前的HIV疫苗研制領(lǐng)域，后一種定義下的品種得到了更多關(guān)注，這是因?yàn)槟壳斑M(jìn)行臨床試驗(yàn)的大多數(shù)候選疫苗都致力于引起細(xì)胞免疫，這種免疫只有在 HIV侵入人體并且感染了目標(biāo)細(xì)胞之后才能被激發(fā)。所以，疫苗無法在第一時(shí)間將HIV病毒阻止從而避免感染，卻是在感染了之后設(shè)法增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的能力，去和病毒作斗爭，它通過降低病毒活性和保護(hù)HIV進(jìn)攻的人體免疫細(xì)胞（CD4＋T細(xì)胞）等來實(shí)現(xiàn)控制病毒的數(shù)量增長。
部分有效疫苗可以讓感染者活得更長，延遲他們不得不進(jìn)行藥物治療的時(shí)間。病毒攜帶數(shù)少的人具有的感染能力也更低，這對于防止大范圍的HIV流行至關(guān)重要。
本文已刊發(fā)于《新發(fā)現(xiàn)》雜志
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