1．病毒感染
病毒既是一種感染源，又是一種變應(yīng)原，是導致哮喘發(fā)生的重要因素，病毒誘發(fā)哮喘的機制主要表現(xiàn)為⑴ 病毒感染后可誘導氣道內(nèi)嗜酸性細胞等炎性細胞浸潤和活化，通過促進上皮細胞表達趨化因子如RANTES及細胞間黏附分子（ICAM）-1，增加炎性細胞的浸潤。⑵ 促進炎癥細胞釋放炎性介質(zhì)；⑶ 病毒作為一種變應(yīng)原促進IgE的合成；⑷呼吸道病毒感染對氣道的直接損傷，破壞氣道上皮的完整性，增加氣道致敏的幾率和程度。但不同的病毒感染所致的毛支可具有不同的哮喘發(fā)生率
呼吸道合胞病毒（RSV）是毛細支氣管炎最常見的病原體，占50-70％，好發(fā)于2~6個月嬰兒。RSV感染的毛支是引起嬰兒第一次喘息最常見的原因，而且毛支與嬰幼兒反復喘鳴、哮喘的發(fā)生有密切的聯(lián)系。資料顯示RSV毛支后的患兒發(fā)生反復喘息及哮喘概率明顯增加。美國Tuscon［5］的一項長期大樣本隨訪資料顯示，有早期的RSV下呼吸道感染的患兒在6歲持續(xù)性喘息發(fā)作明顯增加，但這種喘息發(fā)作隨年齡增長而下降，至13歲時這種相關(guān)性消失；Sigurs N等［6］對生后早期RSV感染的毛支住院患兒（平均年齡4個月）進行7年隨訪，發(fā)現(xiàn)RSV毛支是隨后發(fā)展為反復喘息和哮喘的一個獨立的高危因素（OR： 12.7， 95% CI 3.4 - 47.1），7年后毛支組與對照組的哮喘累積患病率分別為30％ 、3％ （P＜0.001），喘息累積出現(xiàn)率為68％、34％（P＜0.001）。一項長達19年的隨訪資料［7］顯示毛支組哮喘患病率為30％，而對照組僅為11％。其他如副流感病毒、流感病毒性毛支隨后的哮喘患病率類似于RSV。
鼻病毒（RV）是值得我們臨床注意的另外一種病毒，它不僅是年長兒童和成人上呼吸道感染最常見的病原體，近來越來越多的的證據(jù)表明RV可引起下呼吸道感染，包括嬰兒時期的毛支，有報道RV是僅次于RSV引起急性毛支的病原體［8］。有研究對RSV和RV毛支后哮喘進行了比較，平均隨訪6年，RV組哮喘患病率高達60％，而RSV毛支組哮喘患病率僅為10％，提示RV感染比RSV感染更易引起兒童期的哮喘，故有學者認為RV感染的毛支可能是哮喘的第一征象［9］。
近年來，發(fā)現(xiàn)人類偏肺病毒也是毛支的常見病原體，等［10］對西班牙2歲以下下呼吸道感染住院患兒檢測顯示，人類偏肺病毒在占第二位，僅次于RSV，但偏肺病毒對以后的喘鳴發(fā)作及哮喘的關(guān)系有先待于日后長期的隨訪。
2． 遺傳因素
遺傳是哮喘發(fā)病的基本致病因素之一，也是毛支進展為哮喘的重要影響因素。父母一方患過敏性疾病，25％-35％的子代會患過敏性疾病，如雙方均患過敏性疾病，則子代患過敏性疾病的幾率上升到40％-60％。而且父母年幼時的疾病與子代早期發(fā)生喘息性疾病有關(guān)，根據(jù)美國Tuscon的資料［5］，父母在3歲前有哮喘或毛支史是其后代早期發(fā)生喘息性下呼吸道感染的一個高危因素（OR：2.6；P＜0.05）。流行資料也顯示家族中有過敏或哮喘史的患兒，感染RSV毛支后其3年的哮喘患病率為54％，與無家族史的RSV毛支相比有顯著性差異［11］，提示有一定的家族聚集性。目前關(guān)于基因方面相關(guān)研究已取得了一定的進展，但是還沒有一個可靠的基因標記能預測哮喘發(fā)生，尚有待于進一步的研究。
3． 個體特應(yīng)質(zhì)：
嬰兒期有過敏狀態(tài)（皮膚過敏原點刺試驗陽性、血IgE增高、外周血嗜酸細胞增多等）或曾有特應(yīng)性皮炎、濕疹、特應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎等病史，是發(fā)生哮喘的一個高危因素。毛支患兒如伴有上述表現(xiàn)，則日后發(fā)生哮喘的可能性更大。
RSV感染與特應(yīng)性體質(zhì)有一定的相關(guān)性，一方面RSV感染力好發(fā)于有潛在特應(yīng)性體質(zhì)的患兒，有研究［12］發(fā)現(xiàn)在毛支患兒在感染前就存在著臍血IL-12水平的低下，與未發(fā)展為毛支的嬰兒相比，存在顯著性差異（295 Vs 507 pg/ml，p=0.001），IL-12能促進TH0向TH1發(fā)展，IL-12的低下導致TH1功能低下，TH2優(yōu)勢免疫應(yīng)答。另一方面，RSV感染誘導了個體特應(yīng)性體質(zhì)的產(chǎn)生， Pala等［13］研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒時期患有RSV感染的兒童在7- 8歲時體內(nèi)存在局部IL-4富集的微環(huán)境，同時IL-4能增強T細胞對RSV和其他變應(yīng)原的反應(yīng)能力，增加對變應(yīng)原敏感的程度。另有報道在3，7歲時對毛支組患兒進行皮膚過敏原點刺試驗及特異性IgE檢測，毛支組的變應(yīng)原過敏明顯高于對照組。
4． 免疫學異常
正常出生后的新生兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育尚未成熟，由于APC系統(tǒng)不成熟使TH1選擇機制失效。在抗原提呈階段，IL-12的產(chǎn)生很少。因缺乏有效的TH1分化刺激因子，導致傾向于Th2的細胞反應(yīng)。尤其在嬰兒早期，如果受到環(huán)境因素（病毒感染或變應(yīng)原的刺激）影響，可使TH2/IgE反應(yīng)永久存在，引起免疫記憶局限于TH2亞群。從而使這些嬰兒易患變應(yīng)性疾病和哮喘。
RSV毛支中不僅存在著TH1/TH2免疫應(yīng)答的失衡，而且RSV感染后可導致趨化因子分泌增加［14］，如 RANTES和MIP-1α、IL-8增加，這些趨化因子對淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等具有顯著趨化和激活作用，我們先前的動物研究均顯示RANTES、MIP-1α、IL-8在哮喘的發(fā)病中起了重要作用［15， 16］，因此RSV感染后促進了氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性的發(fā)生。
5． 環(huán)境影響
環(huán)境是毛支進展為哮喘的又一重要促發(fā)因素。病毒感染后引起的氣道感染性炎癥破壞了氣道粘膜上皮的完整性，削弱了對變應(yīng)原和刺激物的防御能力，增加了氣道致敏的機率和程度，可導致特應(yīng)征的出現(xiàn)，特別是那些免疫易感兒。出生后2年內(nèi)暴露于變應(yīng)原的患兒較2年后暴露的患兒在兒童期更易發(fā)展為哮喘；而從出生后預防性地減少房塵螨的接觸，則可降低學齡期哮喘及過敏的發(fā)生［17］。同時環(huán)境因素還通過遺傳因素起作用，不同的環(huán)境因子通過增加或降低易感基因的外顯率而影響哮喘和變態(tài)反應(yīng)的遺傳易感性。
目前已證實被動吸煙是促發(fā)哮喘的重要誘因，母孕期吸煙史及生后的被動吸煙與后代發(fā)生哮喘及變應(yīng)性疾病明顯相關(guān)，尤其是6歲內(nèi)發(fā)生喘息和哮喘的一個高危因素［18］。因此胎兒期和嬰幼兒期環(huán)境及其他相關(guān)因素暴露對哮喘的發(fā)生起著關(guān)鍵性的作用。
6． 喂養(yǎng)方式
嬰兒的喂養(yǎng)方式對變態(tài)反應(yīng)和哮喘的發(fā)生也起了重要作用。母乳喂養(yǎng)嬰兒可減少日后哮喘及變應(yīng)性疾病發(fā)生，人乳含有大量具有活性的免疫因子如SIgA、活性溶菌酶和乳鐵蛋白等， 能增強嬰兒抗病能力，因此目前提倡6月齡以下的嬰兒純母乳喂養(yǎng)。但近來報道對有特應(yīng)性體質(zhì)的母親和患兒，情況可能并非如此，Wright等［19］發(fā)現(xiàn)，有特應(yīng)性體質(zhì)（皮膚點過敏原點刺試驗陽性）嬰兒和哮喘病史的母親，單純母乳喂養(yǎng)4個月或以上者，將增加6歲時哮喘患病率（OR 8.7， 95％ CI 3.4-22.2）。
7． 其他
除上述幾方面外，還存在許多因素可對毛支進展為哮喘造成影響。如早產(chǎn)兒、低體重兒本身是病毒感染的一個危險因子，同時又是促發(fā)特異性體質(zhì)的危險因子。在青春期前男性嬰兒也是發(fā)展哮喘的的一個危險因子。發(fā)病前肺功能低下的嬰兒在病毒感染后會顯著增加患慢性下呼吸道疾病的概率。一個前瞻性研究顯示，在3歲內(nèi)有肺功能低下者，大多在成年早期發(fā)生哮喘［20］，故早期肺功檢測能在一定程度上預測哮喘發(fā)生。
三、嬰幼兒喘息發(fā)展為哮喘的臨床預測指標
毛支后可引起嬰幼兒反復喘息，嬰幼兒喘息根據(jù)美國Tuscon的資料［5］主要有3 種臨床類型。暫時性嬰兒喘息：3歲內(nèi)出現(xiàn)喘息，至3歲后無喘息發(fā)作；非過敏性喘息：3歲內(nèi)有伴喘息的下呼吸道感染發(fā)生， 3歲后仍有喘息發(fā)作，又稱為持續(xù)性喘息，此型患兒存在著異基因， 約60％患兒至6歲時出現(xiàn)特應(yīng)性體質(zhì)， 40％不出現(xiàn)特應(yīng)性體質(zhì)；過敏性喘息：許多發(fā)展為過敏性哮喘的兒童，其第一次喘息出現(xiàn)于6歲以前，可分為2種亞型： （1）早發(fā)過敏性喘息，即以前所稱的持續(xù)性喘息，喘息出現(xiàn)于3歲內(nèi)。（2）晚發(fā)過敏性喘息，即以前的晚期喘息，喘息發(fā)生于3歲后。
生后3歲內(nèi)出現(xiàn)的喘息是否以后發(fā)展為哮喘， castro-rodriguez等［21］對臨床醫(yī)師比較容易得到的6個參數(shù)（喘息頻率、濕疹史、父母哮喘史、過敏性鼻炎、嗜酸細胞增多、喘息由非上感引起）進行分析，提出了哮喘預測指標評估，見表1
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