抗心律失常藥物分類、作用與用法(3)

　�。ǘ�）抗心律失常藥物作用機(jī)制

　　Ⅰ類藥物 ：阻滯快鈉通道 ，降低 0相上升速率（Ｖmax） ，減慢心肌傳導(dǎo) ，有效地終止鈉通道依賴的折返。Ⅰ類藥物根據(jù)藥物與通道作用動(dòng)力學(xué)和阻滯強(qiáng)度的不同又可分為Ⅰａ、Ⅰｂ和Ⅰｃ類。此類藥物與鈉通道的結(jié)合 /解離動(dòng)力學(xué)有很大差別 ，結(jié)合 /解離時(shí)間常數(shù) 《1ｓ者為Ⅰｂ類藥物 ;≥ 12ｓ者為Ⅰｃ類藥物 ;介于二者之間者為Ⅰａ類藥物。Ⅰ類藥物與開放和失活狀態(tài)的通道親和力大 ，因此呈使用依賴。對(duì)病態(tài)心肌、重癥心功能障礙和缺血心肌特別敏感 ，應(yīng)用要謹(jǐn)慎 ，尤其Ⅰｃ類藥物 ，易誘發(fā)致命性心律失常［心室顫動(dòng) （室顫 ）、無(wú)休止室性心動(dòng)過(guò)速（室速 ） ］。

　　Ⅱ類藥物 ：阻滯 β 腎上腺素能受體 ，降低交感神經(jīng)效應(yīng) ，減輕由 β 受體介導(dǎo)的心律失常。此類藥能降低ⅠＣａ-Ｌ、起搏電流 （Ⅰｆ） ，由此減慢竇律 ，抑制自律性 ，也能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)。對(duì)病態(tài)竇房結(jié)綜合征或房室傳導(dǎo)障礙者作用特別明顯。長(zhǎng)期口服對(duì)病態(tài)心肌細(xì)胞的復(fù)極時(shí)間可能有所縮短 ，能降低缺血心肌的復(fù)極離散度 ，并能提高致顫閾值 ，由此降低冠心病的猝死率。

　　Ⅲ類藥物 ：基本為鉀通道阻滯劑 ，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程 ，延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間 ，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期 ，有效地終止各種微折返 ，因此能有效地防顫、抗顫。此類藥物以阻滯ⅠＫ 為主 ，偶可增加ⅠＮａ-Ｓ，也可使動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)。鉀通道種類很多 ，與復(fù)極有關(guān)的有ⅠＫｒ、ⅠＫｓ、超速延遲整流性鉀流 （ⅠＫｕｒ）、Ⅰｔｏ等 ，它們各有相應(yīng)的阻滯劑。選擇性ⅠＫｒ阻滯劑 ，即純Ⅲ類藥物 ，如右旋索他洛爾 （ｄ-ｓｏｔａｌｏｌ）、多非利特（ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）及其他新開發(fā)的藥物如司美利特（ｓｅｍａｔｉｌｉｄｅ）、阿莫蘭特 （ａｌｍｏｋａｌａｎｔ）等。ⅠＫｒ是心動(dòng)過(guò)緩時(shí)的主要復(fù)極電流 ，故此類藥物在心率減慢時(shí)作用最大 ，表現(xiàn)為逆使用依賴 （reverse use dependence） ，易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速 （扭轉(zhuǎn)型室速 ）。選擇性ⅠＫｓ阻滯劑 ，多為混合性或非選擇性ⅠＫ 阻滯劑 ，既阻滯ⅠＫｒ，又阻滯ⅠＫｓ或其他鉀通道 ，如胺碘酮、ａｚｉｍｉｌｉｄｅ等。心動(dòng)過(guò)速時(shí) ，ⅠＫｓ復(fù)極電流加大 ，因此心率加快時(shí)此類藥物作用加強(qiáng) ，表現(xiàn)使用依賴 ，誘發(fā)扭轉(zhuǎn)型室速的機(jī)率極小。胺碘酮是多通道阻滯劑 ，除阻滯ⅠＫｒ、ⅠＫｓ、ⅠＫｕｒ、背景鉀流 （ⅠＫ1）外 ，也阻滯ⅠＮａ、ⅠＣａ-Ｌ，因此目前它是一較好的抗心律失常藥物 ，不足之處是心外副作用較多 ，可能與其分子中含碘有關(guān)。開發(fā)中的ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ從胺碘酮結(jié)構(gòu)中除去碘 ，初步實(shí)驗(yàn)證明它保留了胺碘酮的電生理作用，但是否可替代胺碘酮 ，有待臨床實(shí)踐。伊波利特（ｉｂｕｔｉｌｉｄｅ）阻滯ⅠＫｒ，激活ⅠＮａ-Ｓ，對(duì)心房、心室都有作用 ，現(xiàn)用于近期心房顫動(dòng)（房顫 ）的復(fù)律。Ⅰｔｏ為 1相復(fù)極電流 ，目前沒(méi)有選擇性Ⅰｔｏ阻滯劑 ，替他沙米（ｔｅｄｉｓａｍｉｌ）為ⅠＫｒ 和Ⅰｔｏ阻滯劑 ，也用于房顫的治療。ⅠＫｕｒ只分布于心房肌 ，對(duì)心室肌無(wú)影響 ，開發(fā)選擇性ⅠＫｕｒ阻滯劑用于治療房性心律失常 ，是Ⅲ類藥物開發(fā)方向之一。胺碘酮、氨巴利特 （ａｍｂａｓｉｌｉｄｅ）對(duì)ⅠＫｕｒ有阻滯作用。溴卞胺阻滯ⅠＫ，延長(zhǎng)動(dòng)作電位 2相 ，因此心電圖上不顯ＱＴ間期延長(zhǎng) ;靜注后瞬間作用是交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素 ，表現(xiàn)心率上升、傳導(dǎo)加速、有效不應(yīng)期縮短 ，但隨后交感神經(jīng)末梢排空去甲腎上腺素 ，有效不應(yīng)期延長(zhǎng) ，縮短正常心肌與缺血心肌之間有效不應(yīng)期的離散 ;該藥曾用于防止室速、室顫電復(fù)律后復(fù)發(fā) ，但由于復(fù)蘇后表現(xiàn)低血壓 ，加上目前藥源不足 ，現(xiàn)已少用。目前已批準(zhǔn)用于臨床的Ⅲ類藥有 ：胺碘酮、索他洛爾、溴芐胺、多非利特、伊波利特。