骨髓增生異常綜合征的治療進(jìn)展

　　一、定義及發(fā)病情況

　　骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種源于造血干/祖細(xì)胞水平損傷而產(chǎn)生的克隆性疾病，常同時(shí)或先后累及紅細(xì)胞、白細(xì)胞及巨核細(xì)胞系造血祖細(xì)胞，引起周圍血紅細(xì)胞、粒細(xì)胞及血小板減少。臨床表現(xiàn)為貧血、感染和出血。濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院血液科孫忠亮

　　MDS為一種好發(fā)于老年人的惡性血液病。平均發(fā)病年齡為60-75歲，北京協(xié)和醫(yī)院近10年確診219例MDS患者發(fā)病年齡似比國外年輕，在40-60歲。

　　二、診斷、鑒別診斷

　　診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　1、發(fā)病原因分類：1）原發(fā)性MDS，無明確發(fā)病原因。2）繼發(fā)性MDS，多斷發(fā)于長期放、化療后，亦可繼發(fā)于自身免疫病、腫瘤等。

　　2、形態(tài)學(xué)分類：

　　1）法、美、英協(xié)作組分類法（FAB分型）：據(jù)骨髓及外周血中原始細(xì)胞數(shù)量分：（1）難治性貧血（RA）；（2）環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多的難治性貧血（RARS）；（3）原始細(xì)胞增多的難治性貧血（RAEB）；（4）轉(zhuǎn)變中的原始細(xì)胞增多的難治性貧血（RAEB-T）；（5）慢性粒-單核細(xì)胞白細(xì)胞。

　　2）國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）骨髓中至少有2系病態(tài)造血表現(xiàn)。（2）外周血有1系、2系或全血細(xì)胞減少，偶見白細(xì)胞增多，可見有核紅或巨大紅細(xì)胞及其它病態(tài)造血表現(xiàn)。（3）除外其它引起病態(tài)造血的疾病如紅白血病、骨髓纖維化、慢性粒細(xì)胞白血病，原發(fā)性血小板減少性紫癜、巨幼細(xì)胞貧血，再生障礙性貧血。診斷MDS后再按骨髓及外周血原粒+早幼粒細(xì)胞的百分比進(jìn)一步分RA、RARS、RAEB、RAEB-T。FAB亞型中CMML已為白血病，不再引入MDS。

　　3）評價(jià)：宜適用FAB方法，國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)過松，使RAEB、RAEB-T型比例增加，不利于對預(yù)后和療效評價(jià)。

　　三、預(yù)后

　　1、FAB分型預(yù)后

　　既往對MDS患者病情資料分析認(rèn)為51%～70%患者最后轉(zhuǎn)為急性白血病，因而MDS又稱之為白血病前期，但近年隨著對MDS研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)為急性白血病者較前減少。國外對近年9個(gè)大宗MDS病例報(bào)告綜合分析，總數(shù)為1914例，轉(zhuǎn)為白血病者占19%。綜合國內(nèi)163例MDS患者，轉(zhuǎn)為白血病者占33.7%。FAB各個(gè)亞型轉(zhuǎn)為白血病的比例從5%～48%不等。

　　從上表看出，不同F(xiàn)AB亞型其中數(shù)生存期及轉(zhuǎn)為白血病率明顯不同，RA和ARS型生存期長，轉(zhuǎn)為白血病率低，臨床上常稱為低危組或早期階段。RAEB和RAEB-T、CMML生存期短，轉(zhuǎn)為白血病率高，稱之為高危組或晚期階段。2組預(yù)后明顯不同，其它影響預(yù)后的獨(dú)立因素有：（1）特異性染色體改變?nèi)?8，-7和2個(gè)以上畸變的復(fù)雜核型改變者預(yù)后差。（2）骨髓組織學(xué)中有ALIP現(xiàn)象者預(yù)后差。（3）外周血中檢測到CD3+細(xì)胞預(yù)后差。（4）骨髓纖維組織增多或纖維化者預(yù)后差。

　　2、MDS與預(yù)后

　　1997年由美英法德日西班牙血液學(xué)工作者對總共816例原發(fā)MDS患者做了有關(guān)預(yù)后的多元分析，對其中759例做轉(zhuǎn)為白血病的預(yù)后分析，基于上述資料，提出了一個(gè)評價(jià)MDS患者預(yù)后的國際評分系統(tǒng)。

　　不同危險(xiǎn)組的積分：1）低度，0；2）中度-1，0.5-1.0;3）中度-2，1.5-2.0；4）高度≥2.5。核型：1）好，正�；蛴幸韵聨追N之一核型改變：-Y，del（5q），del（20q）。2）壞：復(fù)雜（≥3種異常核型改變）或7號(hào)染色體異常；3）中等，介于二者這間。細(xì)胞減少：1）Hb《100g/L，中�！�1.5×109/L，3）plt《100×109/L。

　　不同危險(xiǎn)組的中數(shù)自下而上及25%患者轉(zhuǎn)為白血病的生存期。

　　對IPSS評價(jià)：迄今能準(zhǔn)確判斷MDS預(yù)后一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，但因我國MDS發(fā)病年齡較輕，尚須在實(shí)際應(yīng)用中觀察。

　　四、治療

　　治療主要原則取決于患者能受益，改善癥狀或延長存期。應(yīng)結(jié)合患者IPSS或FAB后分期、年齡、對生活質(zhì)量要求、經(jīng)濟(jì)能力綜合判斷定出適宜方案。

　�。ㄒ唬┋熜�標(biāo)準(zhǔn)　目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一判斷MDS療效標(biāo)準(zhǔn)，因而造成各家報(bào)道療效不一，差異較大，不好判定療效，以下介紹國外常用的判定MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)：

　　1、歐洲MDS協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)：

　　1）完全緩解：血紅蛋白》120g/L，粒細(xì)胞》1.5×109/L，血小板》×109/L，骨髓原始細(xì)胞《5%，病態(tài)造血消失。

　　2）部分緩解：血紅蛋白、粒細(xì)胞、血小板較治療前期增加50%以上，不再輸血，網(wǎng)織紅細(xì)胞》1%，骨髓原始細(xì)胞明顯減少不再增加，腫大臟器縮小至少50%以上。

　　3）微效：血紅蛋白比治療前增加20g/L，粒細(xì)胞增加1×109/L，血小板增加20×109/L，輸血次數(shù)減少50%以上，外周血、骨髓原始細(xì)胞無增加；上述5項(xiàng)指標(biāo)中達(dá)到3項(xiàng)或3項(xiàng)以上。

　　4）穩(wěn)定：無變化。

　　5）惡化：血細(xì)胞減少加重，外周血原始細(xì)胞》5%，骨髓原始細(xì)胞》30%及任何指標(biāo)符合進(jìn)展。

　�。ǘ�）觀察對癥治療：對于部分僅有輕、中度貧血，IPSS屬低危患者又能較好的耐受貧血的患者可不予治療或僅在貧血伴有臨床癥時(shí)對癥輸血和紅細(xì)胞，其它對癥治療方法還有：1）補(bǔ)充葉酸、Vit.B121~2個(gè)月，作為排除巨幼細(xì)胞貧血的一個(gè)可靠指標(biāo)。極個(gè)別MDS患者可能有效。2）大劑量VitB6：50~100mg，一日3次，對少數(shù)RA或RARS患者可能有效。

　�。ㄈ�）刺激造血藥物：適用于伴有血細(xì)胞減少的RA、RARS及原始細(xì)胞比例低的RAEB型，即MDS低危、中危-1型患者。但這類藥物有效率不高，多在20%左右或以下。

　　1、雄激素：雄激素進(jìn)入人體內(nèi)經(jīng)過還原酶作用生成5α，5β二種二氫睪丸酮，5α睪丸酮可刺激腎臟EPO分泌增加，5β睪丸酮可促使靜止期造血干細(xì)胞向?qū)�EPO有反應(yīng)階段分化。同時(shí)睪丸酮增強(qiáng)造血細(xì)胞對EPO的反應(yīng)性，促進(jìn)骨髓造血。常用以下2種劑量：1）康力龍：化學(xué)結(jié)構(gòu)為17β羥基-17α甲基雄甾烴-吡唑，劑量：6μg/日。療程3~12個(gè)月。有效率20%。副作用：肝功能損傷，血清轉(zhuǎn)氨酶升高。但停藥后大多恢復(fù)正常。女性患者可有男性化、停經(jīng)表現(xiàn)。2）丹那唑：為一種人工合成的雄激素，有抑制免疫作用，劑量：600~800mg/日，療程3～６個(gè)月。有效率低于康力龍，但少數(shù)對康力龍無效者可能有效。副作用與康力龍相似。

　　2、腎上腺皮質(zhì)激素：刺激造血的機(jī)制目前尚不清楚，可能皮質(zhì)激素提高機(jī)體新陳代謝率，促進(jìn)EPO分泌及抑制對造血有害的自身免疫機(jī)制有關(guān)。常用藥物有以下2種：1）強(qiáng)的松：劑量1mg/kg/日，療程3個(gè)月以上，有效率低于10%。對少數(shù)患者有效。副作用：長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素可進(jìn)一步降低MDS患者免疫力，易于合并感染，此外，激素可誘發(fā)糖尿病，潰瘍出血及水鈉潴留。

　�。ㄋ模┰煅�生長因子：造血生長因子可通過以下三種作用對MDS患者產(chǎn)生療效。（1）刺激骨髓中殘存正常祖細(xì)胞的增殖分化。（2）誘導(dǎo)MDS克隆分化。（3）促進(jìn)強(qiáng)化療患者造血功能恢復(fù)。適用于各型MDS患者，目前臨床上常用的造血生長因子有以下4種：

　　1、紅細(xì)胞生成素（EPO）：劑量50~300μ/kg/日。皮下注射，隔日一次，療程3～12個(gè)月。有效率20~25%。對于輕度貧血的RA，RARS患者且血漿EPO水平較低，體外造血細(xì)胞培養(yǎng)CFU-E，BFU-E對EPO有反應(yīng)者效果較好。EPO無明顯副作用，但療程長，有效率低，且出現(xiàn)療效者停藥后療效很快消失，價(jià)格昂貴是其主要缺點(diǎn)。

　　2、粒單和粒系集落刺激因子（GM，G-CSF）：劑量60~200μg/M2d-1，療程視病情需要確定，一般2~8周。療效：可使大部分MDS患者中性粒細(xì)胞升高，降低并發(fā)感染率。但體外試驗(yàn)證明G和GM-CSF可促進(jìn)少數(shù)RAEB和RAEB-T型患者骨髓中白血病克隆的增殖。因而對于原始細(xì)胞比例較高的RAEB和RAEB-T型患者慎用。副作用：用藥后可出現(xiàn)肌肉、關(guān)節(jié)疼，發(fā)熱。應(yīng)用GM-CSF者個(gè)別可出現(xiàn)毛細(xì)管偷漏綜合征。

　　3、白細(xì)胞介素-3（IL-3）：IL-3可刺激多能干細(xì)胞增殖，在不同程度上刺激各系祖細(xì)胞增殖，使紅、粒淋巴系有不同程度增加。劑量：50~200μg/M2d-1，療程2~8周。療效：可使大多數(shù)MDS患者粒細(xì)胞增加，但增加程度低于GM和G-CSF，但可使1/4患者血小板有增加。因此常用于伴有明顯血小板降低的MDS患者。副作用：發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)酸痛較明顯。

　　4、血小板生成素（TPO）：正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，劑量：1萬μ/日。副作用：發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼等。

　�。ㄎ澹┱T導(dǎo)分化劑：其作用機(jī)制為刺激MDS異常造血克隆轉(zhuǎn)變?yōu)檎��？寺〖按龠M(jìn)來源于的異�？寺〉母麟A段幼稚細(xì)胞進(jìn)一步分化成成熟細(xì)胞。適用于各型MDS患者，常用以下幾種：

　　1、維生素A衍生物：包括順式或反式維甲酸，劑量20～8mg/日，療程1-3個(gè)月，有效率10%～15%。副作用：皮膚過度角化，口唇干裂，頭疼，關(guān)節(jié)肌肉酸痛，轉(zhuǎn)氨酶升高等。

　　2、維生素D衍生物：維生素D3吸收至體內(nèi)后，經(jīng)肝腎內(nèi)羥化形成具有活性的1，25二羥Vit.D3，可抑制白血病細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化。劑量：2.5～15μg/日，療程2～6個(gè)月，少數(shù)人有效。副作用：高血鈣，停藥后可恢復(fù)。

　　3、砷劑：砷劑可促進(jìn)急性早幼粒細(xì)胞白血病分化及凋亡。對MDS正在試用。似對少數(shù)人有效。

　　4、干擾素：抑制MDS患者白血病克隆增殖，促進(jìn)其分化。臨床常用干擾素αγ2種。劑量：IVFα：300萬u皮下QOD，療程3個(gè)月以上，INFV：100～300萬μ皮下QD，療程3個(gè)月以上。療效：INFα療效較差，僅少數(shù)人有效。INFγ是一種免疫型干擾素，對MDS，INFγ（除直接作用于白血病克隆外，尚有通過免疫機(jī)制刺激造血因子分泌及增強(qiáng)造血祖細(xì)胞對生長因子的反應(yīng)等作用。結(jié)合日本、歐洲、北京協(xié)和醫(yī)院3組70例MDS患者用INFγ總有效率為40%，為目前有效率相對較高的一種促分化類藥物。

　　5、5-氮雜胞嘧啶核苷（5-Aza），通過抑制DNA甲基化來誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化。美國（CALGB）對191例MDS，5-Aza75mg/m2/d，d1-7，每日一次。與對照組相比，血液學(xué)有效率為66%對7%。轉(zhuǎn)為白血病或死亡時(shí)間為22對12個(gè)月。

　　6、Amifostine：一種磷酸化的有機(jī)硫醇，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物有抗氧化保護(hù)細(xì)胞作用，對骨髓造血前體細(xì)胞有促進(jìn)生長作用。曾報(bào)告15/18例血液學(xué)指標(biāo)改善，43%Plt上升，78%中粒上升，33%輸血量減少。蘇格蘭報(bào)告12例用無效。

　�。�六）免疫抑制劑：抗胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG）與環(huán)孢霉素A，通過抑制T8細(xì)胞來調(diào)節(jié)MDS的免疫反應(yīng)，促進(jìn)MDS造血細(xì)胞生長

　　（七）對低危MDS治療方案

　　1、順式維甲酸（RA）+VitE+EPO（美國費(fèi)城）：RA100mg/M2/d，VitE800mg/d，EPO 150μ/kg/d或300μ/Kg，每周3次。療程6個(gè)月。23例CR2例，PR6例，總有效率34%。

　　2、GM-CSF+EPO（意大利，拉其奧羅馬協(xié)作組）：EPO150U/Kg，300U/Kg每周3次，GM-CSF1μg/Kg/d漸增加，使中粒在≤正常2倍。3個(gè)月一療程，9/26例（34.6%）。

　　3、RA+IFNα+G-CSF（德國，法蘭克福組）：RA25mg/M2/d，第1，3，5，7，9，11月用。IFNα150u萬，BiW，一年。G-CSF100-480μg，中粒維持在 1.5×109/L，1年療程，6/17例（35%）有效。

　　4、康力龍+小劑量RA±碳酸鋰（北京，協(xié)和）：康力龍2-8mg/d，RA10mg/d，碳酸鋰0.25g/d，療程＞6個(gè)月。7/16有效（CR2，PR1例，MR3例），總有效率37.5%。

　　5、免疫治療：1）ATG（美國NIH），40mg/kg/d，連用4日，11/25（44%）血液學(xué)改善。2）CSA（捷克，布拉格），有效率60～80%。

　�。ò耍┗�療：

　　1、小劑量化療，常采用小劑量Ara-C 10～20mg/M2/d，14天一療程，或三尖杉1mg/d，10-14日一療程。NCI用隨機(jī)方法小劑量Ara-C與支持療法，認(rèn)為CR率＜20%，不優(yōu)于支持療法，予以否定。

　　2、治療AML標(biāo)準(zhǔn)方案：近年受到國內(nèi)外部分醫(yī)生推崇，對于高危MDS，CR率45～79%，常用方案：

　　1： DA+G-CSF（新西蘭）：DNR30mg/M2/d　dl~3， Ara-C 200mg/M2/d連續(xù)輸注，d1~7，±G-CSF與-G-CSF（G-CSF）從化療前一天用至中粒＞0.5×109/L。65例MDS CR為63%，+G-CSF與-G-CSF組CR率為73%對52%，2年生存期29%對16%，中粒減少期23天對30天。

　　2： 新藥應(yīng)用：羥基喜樹鹼，對MDS CR達(dá)28%，NCI建議MDS中高危組用Ara-C+羥基喜樹鹼±去甲氧柔紅霉素。尤其在移植前誘導(dǎo)CR時(shí)用。但美國Texas大學(xué)認(rèn)為不能延長患者生存期。

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　　1、異基因骨髓移植：唯一治愈MDS的方法：美國西雅圖：251例據(jù)IPSS分類患者，平均年齡38歲，發(fā)病生存率40%，復(fù)發(fā)18%。年齡大，病程長，HLA不匹配，男性，相關(guān)治療MDS者非復(fù)發(fā)死亡率明顯增加。病程長，形態(tài)學(xué)及遺傳學(xué)壞者復(fù)發(fā)率高。5年生存期IPSS低+中-1組60%，中-2組36%。高危組28。但年齡大者很少能采用異基因骨髓移植。

　　2、自身干細(xì)胞移植：可試用＜65歲者，歐洲移植組79例MDS/轉(zhuǎn)白血病。第一次CR后自體骨髓移植，2年生存期39%，無病生存期34%，復(fù)發(fā)率64%，約1/4者可存活2年以上，復(fù)發(fā)關(guān)鍵無法去除惡性克隆。

　　總之，MDS為一異質(zhì)性疾病，治療應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者IPSS積分、年齡、等具體情況來決定適宜方案。

　　MDS的治療除了上述提到的方法以外，可以試用小劑量美法侖治療，劑量為每日2mg，直至用到出現(xiàn)療效為止。該過程中極少出現(xiàn)明顯的骨髓抑制現(xiàn)象。小劑量阿糖胞苷療法已被廢除，因?yàn)樗鼧O易導(dǎo)致骨髓抑制。

（責(zé)任編輯：實(shí)習(xí)黃美蘭）